罕见病的新希望，如何改善预后？

提到卵巢癌，大家的反应都集中在浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌等上皮性卵巢癌。但其他罕见类型包括恶性生殖细胞肿瘤、性索间质瘤、癌肉瘤、鳞癌、小细胞癌、类癌等很多人从未听说过，更遑论见过。

的确，这些所谓罕见类型的卵巢癌是不常见，但并非没有。所以，不要因为不常见而忽视，忽视的代价往往是耽误治疗。

今天带大家来了解的卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）就是其中一种，它的比例在所有卵巢癌类型中不到1％，临床上以罕见、多发于年轻女性、常伴有高钙血症为其特点。那么，卵巢高钙血症型小细胞癌到底和其它类型有何不同呢？

首先，在临床症状方面，SCCOHT患者与其他卵巢癌患者具有相似的表现，如下腹痛、腹胀、厌食、恶心、呕吐和体重减轻等，但SCCOHT也有其特征性表现。请注意甄别：

①最常见于40岁 以下（平均23.9岁）的年轻女性；

②大约62％的女性在术前患有高钙血症，但不到10％的患者有便秘、疲劳、烦渴、多尿等高钙血症的临床表现；

③复发率达65.1%，平均复发时间为11.5个月；

④确诊时分期晚，约2/3临床分期为FIGO-II期以上，仅有1/3为IA期，表现为迅速增大卵巢肿物；

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在治疗上，SCCOHT也和其它卵巢癌有些不同。国际上暂时采用基于减瘤手术，化疗、放疗的多模式治疗。

减瘤手术是SCCOHT治疗中最有效的治疗方式。虽然99％的早期SCCOHT患者的肿瘤为单侧且多处于生育年龄。那么，仅仅单侧切除就行了吗？

在这个问题上，先要根据一些检查结果判断。临床上建议无论有无相关家族史的SCCOHT患者进行遗传咨询，如果SCCOHT患者没有携带SMARCA4胚系致病变异，可以根据临床情况、肿瘤分期等因素考虑保留未受影响的卵巢。

携带SMARCA4胚系致病变异的SCCOHT患者，则还应考虑双侧卵巢的切除，并建议相关亲属也进行该位点的检测。

然而，考虑到复发风险，临床上对于无强烈保留生育功能意愿的患者，建议行根治性手术。

SCCOHT临床治疗中最常用的方案为以铂类和依托泊苷为基础的化疗。也有研究表明SCCOHT-1细胞对顺铂或卡铂显示一定的耐药，相比之下，微管稳定剂尤其是埃博霉素B（epothiloneB）有更显著的抗肿瘤作用。

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一项针对27例ⅠA期至Ⅳ期的SCCOHT 患者进行的研究中，患者进行根治性减瘤手术后 每3周接受PAVEP化疗方案（顺铂、多柔比星、依托泊苷、环磷酰胺），共4～6个周期，并在第3、4期后在粒细胞集落刺激因子的支持下采集干细胞。

对于达完全缓解的患者进行1个周期的 CARBOPEC（卡铂，依托泊苷和环磷酰胺）高剂量巩固化疗方案（HDCT）和自体造血干细胞移植（AHSCT）。随访发现患者1年和3年的总体生存率分别为58％和49％。

而另一项回顾性研究表明术后接受常规化疗和HDCT AHSCT患者的5年生存率为71%，明显高于仅接受手术和常规化疗者，手术、常规化疗和 HDCT AHSCT的方案可为患者提供最佳的生存机会。

总之，在化疗用药选择上，SCCOHT与其它卵巢癌并不相同，尝试新的化疗方案也许有不一样的效果。

有研究显示放疗有利于改善患者的临床结局。研究中发现，存活期＞2年的患者，50.0％的患者应用了放疗作为手术、常规化疗后的辅助性治疗或复发治疗；而在存活期＜2年的患者中，仅有8.6％的患者接受了放疗。

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据报道，大约有20%的肿瘤存在SWI/SNF复合物的基因变异。SWI/SNF可与多个抑癌基因相互作用，从而发挥抑制肿瘤生长的作用。

而当它的功能受损，就会导致组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶（histone-lysineN-methyltransferase，EZH2）被异常募集至靶基因处，促进组蛋白的甲基化（H3K27me3），导致关键抑癌基因沉默，从而引起癌细胞的繁殖增长。

缺失 SMARCA4及SMARCA2蛋白功能的SCCOHT也与 EZH2依赖性抑癌基因沉默有关，目前选择性EZH2抑制剂（tazemetostat）就在SMARCA2和SMARCA4蛋白缺陷的SCCOHT细胞系中显示了显著的抗肿瘤的作用，且该药已经进入Ⅱ期临床实验阶段。

除了EZH2之外，泛组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDAC）抑制剂在SCCOHT细胞系中有显著的抑制作用并在动物体内得到验证。

SCCOHT虽然是一种单基因疾病，但在其肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1的表达也出现了增加，提示PD-L1通路参与了SCCOHT 的适应性免疫耐受。

截至目前，有研究显示，某些SCCOHT患者获益于PD-1治疗。但由于 SCCOHT是一种罕见的疾病，该研究纳入的病例数较少，SCCOHT的免疫微环境和PD-1/PD-L1抑制剂的应用有待进一步研究。

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卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）对于很多人而言是个陌生的名字，但陌生并不意味着被忽视，并不意味着无药可用。经过科学的了解，是不是它没有那么可怕了呢？

文章参考：

[1]汪璟,刘浏,李可,胥婧,黄云柯,康玉. 卵巢高钙血症型小细胞癌研究进展[J]. 中国实用妇科与产科杂志,2019,35(10):1166-1170.

[2]明昊,代小微,包毅刚,马帅,郑连文. 高钙血症型卵巢小细胞癌的研究进展[J]. 中国实验诊断学,2018,22(03):555-557.

[3] Petar Jelinic，Jacob Ricca， Elke Van Oudenhove，Narciso Olvera，Taha Merghoub，Douglas A Levine，Dmitriy Zamarin. Immune-Active Microenvironment in Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type: Rationale for Immune Checkpoint Blockade. JNCI. 22 January 2018

责任编辑：卵巢癌互助君

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