PD-L1单抗免疫治疗：多器官发生不良反应，生存获益反而更大！

免疫检查点抑制剂（ICI）通常以CTLA-4，PD-1和PD-L1为靶标，促进免疫效应T细胞对癌细胞的杀伤作用。尽管ICI在几种癌症中都能改善的患者生存期，但使用ICI也会发生包括死亡在内的重大不良事件（AE）。

DOI: https://doi.org/10.6004/jnccn.2020.7567

与其他抗癌疗法相反，ICI通过促进组织和器官的非特异性免疫活化，进而引起免疫细胞对肿瘤细胞的毒性杀伤作用。尽管存在免疫相关不良反应（irAE）的诊疗指南，但有关其定义、诊断标准、等级划分和因果归因的尚无国际共识，也很少有证据支持其管理。

人们对多器官irAE的认识不足，报道不足，对其病理生理学了解甚少。因此，我们需要国际上的一致努力，以增进我们的理解，并帮助确定其诱发因素和预防策略。治疗团队应意识到药物影响多个器官的irAE的潜在可能，并制定识别和管理它们的计划。

——澳洲弗林德斯大学癌症创新中心首席研究员Ganessan Kichenadasse

此外，根据免疫检查点蛋白的类型，在临床试验中报告的irAE的发生率和时程也有所不同。有证据表明，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的安全性最佳。分析报告中说，PD-1 / PD-L1抑制剂的发生率高达30％，CTLA-4抑制剂伊匹单抗的发生率高达72％，联合疗法的发生率更是高达88％！

我们知道，同一患者可发生一种以上的自身免疫性疾病，但尚不清楚同一癌症患者中是否会发生多器官irAE，也不清楚是同时发生还是连续发生。此外，临床试验中报道的irAEs通常仅限于单个器官，从而妨碍了有关多个irAEs的发生率和时程的准确信息，毕竟，同一患者中出现多器官irAE，可能会影响他们对不良反应和癌症的治疗决策。因此，重要的是要全面了解ICI的多器官irAE。

研究小组分析了来自4个阿替利珠单抗单药治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性临床试验的汇总数据（这四项研究分别称为OAK，POPLAR，BIRCH和FIR，其中包括来自世界各地的1548名患者，其中有27％的患者经历了至少一项不良事件，5.4％的患者经历过多器官irAE，统计了各种器官特异性irAE的发生率，严重性，时程，治疗，结局和生存结果。

由阿替利珠单抗引起的，并且在患者最后一次接受该药注射后的30天内发生的不良反应被记录为irAE，单器官irAE定义为1个器官受影响的患者，多器官irAE定义为1个以上器官受影响的患者，并发多器官irAE定义为彼此之间7天内出现irAE，而连续多器官irAE定义为彼此之间出现间隔> 7天的irAE。

在整个试验中，有1000名患者（65％）发生了一次或多次trAE，其中13％的患者中发生了3–5级trAE。在424例irAE≥1的患者（27％）中报告了730次irAE发作。发作的中位时间为49天。

皮肤irAE是最常见的单器官irAE，其次是实验室检查指标异常。并且，研究人员认为贫血（36次发作），血小板减少（7次发作），中性粒细胞减少（5次发作）和淋巴细胞减少（3次发作）不属于irAEs。

出现的730次irAE中有7.5％需要住院治疗，15％需要全身性糖皮质激素治疗，30％为1-2级irAE，其余为≥3级irAE，另外还包括1例死亡。发生irAE的患者在阿替利珠单抗治疗过程中，有102次（14％）中断用药，并且有18次（2.5％）irAE建议永久停药。

在最后一次随访时，大多数（60％）irAE已解决，仍有28％正在进行的irAE。尽管有irAE消退，但有9次发作导致后遗症，其余（11％）在上次随访中得到解决。据报道，仅1例患者因irAEs（肺炎）死亡。

多器官irAE的发展与疾病缓解率，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的改善有关。发生多器官irAE的患者中，总体反应率（ORR）显著高于具有单器官irAE或无irAE的患者（分别为42％，23％和12％）。

在84例多器官irAE病例中，有70例（83.3％）受累于两个器官系统，其中13例（15.5％）受累于三个器官系统，其中1例受累于四个器官系统，并且其中86％的多器官irAE患者是先后而非同时经历了这些副作用。幸运的是，多器官irAE通常可以令人满意的治疗，并且它们的发生与更好的总生存率有关。

任何剂量的免疫治疗都可能存在累积的免疫激活，这意味着更长的治疗可能带来更好的生存获益，同时导致更多的器官损伤。

——Kichenadasse博士

这项研究强调了以前由ICIs引起的多器官irAEs未被广泛认识的问题：检查点抑制剂治疗可能会同时或相继影响一个以上器官的免疫相关不良事件。这是非常值得注意的，因为irAE的发生代表了希望，因为在这些患者中，确实存在总体存活率的提高。