CSCO速递丨周彩存教授：新型免疫制剂研发现状、机遇及挑战

觅健医学部2020-09-21来自:觅健

2020年CSCO学术年会于9月19日~26日正式举行，配合全国疫情防控要求，本届年会以“CSCO年会学术周”的形式召开。觅健作为参会媒体，将全程参与报道本次大会，为大家带来肿瘤治疗领域的新鲜资讯。

9月20日的肺癌专场上，周彩存教授为我们解读了新新型免疫制剂研发现状、机遇及挑战。

周彩存教授

肺癌当前的免疫治疗，主要指的是以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂。的确，以帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等为代表的PD-1/PD-L1单抗让肺癌治疗重新洗牌，但免疫检查点并不是只有PD-1/PD-L1，免疫治疗的天地依然非常广阔。

在报告的开始，周彩存教授直截了当地点明了目前肺癌免疫治疗的“内卷化”：“PD-1/PD-L1通路的研究，通道已经非常拥挤了，从小细胞肺癌到非小细胞肺癌，从辅助到新辅助，从三线到一线。”目前，仅靠PD-1/PD-L1抑制剂，临床上仅部分患者能从免疫治疗长期获益，我们需要有更多的新的联合不同作用机制的免疫治疗，以带来更多有效的治疗选择。

对于新的免疫治疗，周彩存教授提出了三点“期待”：1、锦上添花：提高疗效；2、雪中送炭：克服原发性耐药；3、克服获得性耐药。

事实上，抗肿瘤免疫是相当复杂的过程，涉及到多细胞、多步骤、多分子的参与。PD-1/PD-L1只是众多过程中的一环。

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单从免疫检查点来说，抑制PD-L1，LAG-3，TIM-3及TIGIT产生的免疫效应，均会影响CD8 细胞及NK细胞功能，可以联合阻断不同免疫检查点受体以达到明显的免疫反应效应。

1、TIGIT通路

TIGIT是一种新型抑制性受体，表达于多种免疫细胞，包括T细胞和NK细胞。TIGIT表达与PD-1表达密切相关，尤其是肺癌的肿瘤浸润T细胞。

因此，通过抗TIGIT抗体阻断TIGIT与其配体结合，或许可以恢复抗肿瘤应答，并增强抗PD-1/PD-L1抗体的活性。Tiragolumab就是这样一种全人源化的TIGIT单克隆抗体，具有完整的Fc段，可阻断TIGIT与其受体结合。

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CITYSCAPE研究对比了Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌相比阿替利珠单抗单药治疗的疗效和安全性。

2020年ASCO大会上公布的数据显示，联合治疗的无进展生存率显著优于单药治疗，并且，在PD-L1表达≥50%的患者中，这种获益表现的更为明显。

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然而，在PD-L1低表达的人群中缓解率几乎没有改善。可见，TIGIT抑制剂只能起到锦上添花的作用，而不能雪中送炭。

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2、FGL1-LAG3通路

LAG-3同样表达在免疫细胞上，并且和免疫逃逸的发生密切相关。FGL-1蛋白可与LAG-3紧密结合，肿瘤通过FGL-1蛋白激活T细胞LAG-3受体，从而实现免疫逃逸。研究表明，同健康人相比，血清中FGL-1水平越高，免疫治疗效果越差，FGL-1蛋白水平或许可以作为预测PD-1抑制剂疗效的生物标志物。

未来，阻断FGL1-LAG3相互作用可能增强抗肿瘤免疫活性。

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3、TIM-3靶点

TIM-3在CD4 辅助T细胞1（Th1）和CD8 细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用，抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。并且，TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。

在抗TIM-3抗体LY3321367单药或联合抗PD-L1抗体LY3300054的IA/IB研究中，已经观察到一位PD-1/CTLA-4单抗治疗后耐药的患者，使用抗TIM-3单药治疗后达到部分缓解。TIM-3抑制剂对免疫治疗耐药的治疗或许有一定的意义，目前还需要II、III期的研究来验证。

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4、靶向腺苷途径

腺苷介导了多个靶点的免疫耐药，是值得我们关注的非常重要的靶点。目前，许多靶向腺苷抑制途径的临床试验正在进行当中。

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5、双特异性抗体

PD-1/PD-L1抑制剂属于单克隆抗体，只针对一个靶点；相比之下，双特异性抗体，往往在一个单抗分子上，具有2个靶点。这些双特异性抗体，有的还在I期研究，有的已经进入III期临床研究阶段。

（1）M7824

M7824是一种创新的双功能融合蛋白，可同时靶向PD-L1通路和TGF-β通路。在M7824二线治疗非小细胞肺癌的I期开放研究中，经过2年时间的随访，患者的中位持续缓解时间达18个月，63.6%的患者持续缓解时间≥12个月。在1200mg剂量组中，PD-L1阳性患者的中位总生存期为21.7个月，PD-L1高表达患者的中位总生存期尚未达到。