耐药=失去希望？mCRPC患者阿比特龙耐药后还有哪些药可用？
国内前列腺癌患者人群特征以中老年、中晚期为主[1]，由于早期前列腺癌无明显症状，因此大多数患者就诊时已发生转移。一般来说，前列腺癌患者对内分泌治疗响应良好，但治疗一两年后，常发展成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
阿比特龙作为一线治疗mCRPC的内分泌治疗药物，可全面阻断睾丸、肾上腺、前列腺细胞内雄激素的合成，且能够进一步阻断肿瘤细胞自身分泌的雄激素，其抑制作用是不可逆的，控制了疾病进一步发展，延长患者的生存时间。有研究表明，阿比特龙对雄激素合成的抑制作用较手术去势或促性腺激素释放激素类似物更有效，而且更能明显降低患者PSA水平[2]。
虽然阿比特龙能明显延长患者的生存时间，但是很多患者在经过一段时间的治疗后，依然会对其产生耐药。导致阿比特龙出现耐药情况的原因可能有以下几种：
雄激素受体的相关基因突变：AR是介导雄激素诱导的信号转导的关键转录因子，是前列腺细胞生存和增殖所必需的。而有些精氨酸到甘氨酸的残基突变可以破坏AR的泛素化和降解，从而影响阿比特龙的临床疗效[3]。
雄激素受体剪接变异体：导致去势抵抗的分子学机制主要包括AR表达和其活性的改变。迄今为止发现的AR剪接变异体中AR-V7不仅是最普遍，同时也是与患者耐药最密切相关的。对于AR-V7阳性的患者，雄激素受体激活和前列腺癌细胞生长不需要雄激素，因此针对雄激素的抗雄激素受体靶向药物如阿比特龙也就产生耐药性了。
其他信号通路：如糖皮质激素受体的表达增加，能绕过AR通路促进前列腺癌的发展，可能与阿比特龙等抗雄激素受体靶向药物的耐药相关[4]。
阿比特龙作为前列腺癌治疗药物的顶梁柱，其耐药的后续治疗也让很多患者担忧。其实阿比特龙出现耐药后并非无药可用，患者出现耐药后还可根据自身情况选用以下的治疗方案：
奥拉帕利，第一个针对DNA损伤修复（DDR）途径缺陷（如BRCA基因突变）的靶向疗法。在携带BRCA1或BRCA2突变的前列腺癌患者中，由于BRCA蛋白的失活，DNA损伤修复变得非常依赖于PARP。倘若PARP活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，最终导致它们的死亡。
在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变亚群）的mCRPC患者中，奥拉帕利能显著改善患者的总生存期和延长放射学无进展生存期。但选用该方案之前应进行基因检测。
新生血管形成的过程是癌症发展的必要环节，血管生成抑制剂能减弱促血管生成因子，增强抗血管生成因子，从而调节血管生成，抑制新生血管的形成，阻断肿瘤细胞血供。
目前，这类新型药物包括西地尼布、他喹莫德、卡博替尼等，这些药物能预防新生血管的形成和阻断已形成血管，强有力地发挥对肿瘤“饥饿”疗法，阻断其营养供给和新陈代谢，从而延缓肿瘤发展进程。
白藜芦醇是一种多酚类化合物，广泛存在于葡萄,花生,虎杖等天然食物或药物中。早期的流行病学和病例对照研究结果显示使用白藜芦醇含量高的食物和饮品可以预防前列腺癌，而最近有研究结果显示，白藜芦醇可下调AR-V7蛋白水平抑制AR-V7转录活性，降低AR-V7的内源性表达水平[5]。
氯硝柳胺也是一种AR-V7抑制剂，它也能增强AR-V7蛋白的水解，抑制AR-V7的转录活性，从而逆转前列腺癌细胞耐药性，对于治疗AR-V7阳性对阿比特龙耐药的患者具有很大的前景。
紫杉醇类抗癌药物是已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于多种癌症的治疗。现在常见的紫杉醇类抗癌药物如多西他赛等，对于AR-V7阳性的男性，与使用阿比特龙治疗相比，紫杉醇类药物仍然具有疗效。因此紫杉醇类微管抑制剂的细胞毒性药物可用于治疗出现阿比特龙耐药后的患者。
针对N-端的分子靶向治疗是近几年研究的热点，这是因为雄激素受体的N-端结构域能驱动AR受体在细胞中的核定位。目前小分子靶向治疗药物有吉非替尼、埃罗替尼、索拉菲尼等。这些小分子可以靶向结合雄激素受体的N-端并阻止其转录活动，从而抑制前列腺癌细胞的增长。
随着医学的不断进步，相信前列腺癌的治疗手段也会越来越多，所以患者或者家属们不必过于担心，在当前治疗方式还有疗效的时候，好好配合治疗，不要徒增烦恼。至于耐药之后该如何进行下一步的治疗的问题，就留给医生和科研学者吧！
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