新一代靶向药越早用越好吗？答案竟然是......
前不久，国产第四代EGFR抑制剂（TQB3804）正式步入临床I期研究阶段，这意味着第三代靶向药奥希替尼耐药后无药可用的困境或将得到解决；同时，第四代ALK靶向药TPX-0131也重磅来袭，有望破解肺癌“钻石”突变耐药。
而今，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物众多，最常见的就是EGFR和ALK靶向药物，显著提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月，5年生存率可达14.6%！
可是当前可用于临床的靶向药物众多，一代接一代的药物各有优势，但患者在选择上也面临一些问题。新一代靶向药要比老一代好吗？是直接选择三代药，还是按照一代、二代、三代的顺序来？
要解决这个问题，我们需要以下两个方面的数据：
1、用于一线治疗的时候，三代药对比一代药物，哪一个更好？
2、用于一线治疗的时候，一直使用三代药对比一代药物 二代药 三代药，哪一个活得更久？
对很多人而言，好东西当然要留到最后用！就像吃东西一样，总喜欢把好吃的东西留到最后享用。
目前，大部分患者使用EGFR靶向药顺序是一线用一代或二代，耐药后做基因检测，如果有T790M突变，则用三代，否则用化疗或免疫治疗。使用ALK靶向药的顺序是一线用一代，耐药后用二代或者化疗；如果二代再次耐药，用三代或化疗。
不难看出，无论EGFR还是ALK靶向药，基本上都是按照新旧顺序接续使用；但既然新药要比老药好，为什么不直接一线使用三代药物呢？效果会比一线使用一代药物好吗？
在关于奥希替尼的III期FLAURA研究数据中，共有五百多名（60%以上亚裔）EGFR突变的新诊断肺癌患者被平均分为两组：一组接受目前的标准治疗（一代靶向药），一组接受奥希替尼治疗。
研究数据显示，奥希替尼作为一线治疗使肺癌晚期患者中位PFS（无疾病进展生存期）达到18.9个月，而传统一线治疗（使用第一代靶向药物）的PFS只有10.2个月，延长了8.7个月！
更为可喜的是，对于脑转移患者，一线使用奥希替尼患者的中位无进展生存达到了15.2个月，而一代靶向药物是9.6个月。
基于上述研究，2018年初，美国FDA批准EGFR第三代靶向药奥希替尼用于转移性NSCLC患者的一线治疗。
2019年9月28日，ESMO大会上公布了奥希替尼的OS(总生存期）数据，EGFR晚期肺癌患者一线使用奥希替尼的中位OS达38.6个月，创造了史上最长的OS记录！
面对如此惊人的数据，给我们一个重要的提示：新一代靶向药越早用越好。尤其是对于有脑转移的患者，能在一线治疗就选择奥希替尼，副作用更小的同时也会获得更好的疗效，生存质量将得到很大的改善。
但是靶向药都有一个耐药问题，一线使用奥希替尼一旦耐药后，目前还没有特别好的办法。目前可供选择的治疗手段是：再次基因检测，然后根据结果选择奥希替尼联合一代药物吉非替尼、厄洛替尼，或者化疗等。
新一代药物的出现，通常是为了解决老一代药物面临的一些问题，效果在某些方面固然要比老一代药物好。
以EGFR-TKIs为例，第一代靶向药，如吉非替尼和埃克替尼，能抑制EGFR基因突变，疗效较好；但靶向治疗通常面临的一个大问题是耐药性；为了解决这个问题，出现了二代和三代药物；二代药物阿法替尼，和一代药物相比，最大的优势是抑制EGFR基因能力更强。研究显示，使用阿法替尼治疗的中位生存时间是27.9个月，而吉非替尼是24.5个月，延长了3.4个月！
但是对于晚期肺癌患者来说，治疗的目的是尽可能地延长生存期！一线使用奥希替尼是可以比一线使用一代药物显著延长生存期，但一旦耐药后续选择少之又少；而一线使用一代或二代药物生存期也可达10.2个月，即使耐药后也可选择三代药奥希替尼，再次耐药后也可选择化疗或免疫治疗等，这样可供选择的机会多，生存期同样也可相应的延长。
对于这两种治疗方式，“3”是否大于“1 2 3”呢？究竟哪种方式总体生存期更长呢？目前无从得知，我们期待进一步的临床研究。
但需要注意的是，无论是临床试验中，还是真实世界研究，都发现绝大多数EGFR突变肺癌患者，在对一代药物耐药后根本用不上三代药物！也就是说，因为一些原因，患者没有机会使用上三代药。
奥希替尼的FLAURA的研究中，一线使用一代靶向药的患者，耐药后只有46%的患者进行了二线治疗，而其中只有43%的患者检测出T790M突变，并最终用上三代药奥希替尼。简单的说，在一代药耐药后的患者中，只有不到四分之一的患者有机会使用奥希替尼。
从这个数据来看，好药不一定要留在最后才用。
在实际临床工作中，在治疗药物选择时需要考虑患者治疗的效价比，除了经济承受能力、疗效、毒副反应、生存期是否延长等等因素，此外还需考虑患者的后续治疗选择，即靶向治疗耐药后还有什么治疗方法，也是药物选择时非常关键的一个因素。
对于EGFR突变的患者：
一线：一代药物（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）或二代药物（阿法替尼、达克替尼）；三代药物（奥希替尼）；
二线：若一代或二代药物耐药，可选择三代药物（奥希替尼）；若一线使用三代药物奥希替尼疾病进展后可再次基因检测，根据结果选择奥希替尼联合一代药物（吉非替尼、厄洛替尼）或化疗；
三线：三代药物奥希替尼耐药后可选择含铂双药化疗。
对于ALK突变的患者：
二线：一代药物耐药后可选择二代药物(塞瑞替尼、阿来替尼)；
三线：二代药物耐药后可选择三代药物(劳拉替尼)；
四线：若三代药物劳拉替尼耐药，后续可选择含铂双药化疗。
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