免疫治疗再出击：不良反应停药后的检查点抑制剂再挑战
人类的抗癌历程已有千年之久，随着科技日新月异的发展，人们对于癌症的也有了更多深入的认识。肿瘤免疫治疗作为新兴的抗癌疗法，不断取得新的突破。在欣慰的同时，许多人注意到药效降低甚至出现反作用。
“是药三分毒”这句老话想必各位都不陌生，化疗药、靶向药、免疫药使癌症患者获益的同时，也不可避免地伴随一些不良反应。
免疫治疗过程中出现的某些严重的副作用，对患者来说着实是一次不小的生存挑战。停药接受对症治疗后，好转的患者能否再一次使用先前的药物治疗？这样的再挑战到底利弊多少呢？
我们先回顾一下免疫治疗的原理。
首先，肿瘤细胞源于正常细胞的突变，但是再怎么突变它还是无法脱离细胞的本质——和其他的细胞交换信息。就像人类社会中的黑帮分子，尽管势力强大，但仍需要和他人交流、买菜做饭、逃避追捕…
既然肿瘤细胞的生长、逃逸都必然要跟免疫细胞交换信息，科学家们就利用免疫检查点抑制剂来干扰这一过程，使免疫细胞摆脱肿瘤的蒙蔽，进而发挥免疫杀伤的作用。
接着，一群群的肿瘤细胞被剿灭，杀红了眼的免疫细胞竟然超出了科学家的预期，开始伤害正常细胞。
这种一发不可收拾的情况，就是肿瘤免疫治疗的副作用，也被称为免疫治疗相关不良事件（irAE）。
接受免疫治疗期间发生irAE的癌症患者不在少数，有些不良反应甚至危及生命！
这是为什么呢？明明免疫治疗应该让病情越来越好，怎么就恶化了呢？
原来，免疫系统在发挥作用的时候，会受到两种力量的制约：抑制之力、激活之力。只有在二者均衡时免疫系统才能正常工作。
抑制之力＞激活之力
癌症侵袭就是抑制之力＞激活之力，导致免疫细胞无法杀灭肿瘤细胞，以至于肿瘤不断生长壮大，威胁生命。
激活之力=抑制之力
免疫治疗就是解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，增强免疫力，换句话说，就是让激活之力=抑制之力。
激活之力＞抑制之力
可是在一部分癌症患者体内，免疫治疗过程中出现了矫枉过正的情况：激活之力＞抑制之力。这时，免疫系统过度激活，开始攻击自身的组织和器官，出现了相应的不良事件。
通常，那些与外界环境接触密切的开放性器官中免疫细胞较多、免疫反应也较为活跃，例如皮肤、消化道和肺部，都非常容易受到免疫系统的攻击。
因此，最常见的irAE为皮疹、结肠炎、肺炎，其次多为甲状腺、肾上腺和肝功能异常等症状。
虽说免疫治疗不一定会伴随不良事件的发生，但一些irAE却严重到必须暂时或永久停用免疫检查点抑制剂。
同时，根据不良反应的等级，患者还应该及时接受对症治疗，以下为NCCN（美国国立综合癌症网络）指南中关于irAE的应对策略：
此外，应用激素对症治疗irAE的同时，还必须考虑感染或骨质疏松等风险，时刻关注患者的身体状况，及时应用抗生素或补充钙剂，防止因治疗接受免疫治疗导致的不良反应而产生的不良反应，真是太难了！
万幸的是，大多数不良反应在停药并接受激素治疗后，都会好转。经历过一次irAE，还能再用免疫治疗药物吗？心里感觉怕怕的……
能不能用，我们看看关于免疫治疗irAE停药后再挑战迄今为止最大规模的回顾性研究：
研究团队提取了52年来，在130多个世卫组织成员国的2000多万份irAE相关病例，对2006年来的2万多例与接受免疫检查点抑制剂治疗的患者情况进行分析。
✦ 接受免疫治疗后第一次出现irAE，最早发生的为心肌炎（平均为28天），最晚发生的为糖尿病（平均为112天）；并且，大多数irAE被认为是严重的，死亡率为11.4%；
✦ 因irAE停药，经对症治疗后再次接受相同免疫治疗的患者中，约30%会出现与之前相同的不良反应，仅4.4%患者出现了不同的症状，最常见的为结肠炎；
✦ 再挑战后，不良反应为结肠炎、肝炎和肺炎的复发率更高，而肾上腺功能障碍的复发率低于其他irAEs；心肌炎和神经性irAEs的死亡率较高；
✦ PD-1/L1单药、CTLA-4单药、联合治疗的再挑战，再发生irAE的概率分别为28.6%、47.7%和43.5%；
✦ 免疫治疗再挑战后，各种类型的irAE平均发病时间相似，但发生严重irAE的比例更高（87.3% vs. 85.1%），致死率更低（10.5% vs. 11.7%）；
看了这么多数据，读者们一定有大大的问号：统计归统计，出现irAE的患者能不能对免疫治疗发起再挑战，真实案例摆两个看看才有参考价值嘛！
巧了，小飞还真有几个案例跟大家分享：
一位62岁女性，PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受帕博利珠单抗单药治疗后肿瘤缩小。但出现了严重的irAE——肠炎，导致小肠穿孔，只能进行切除。
图A为肺部结节CT影像，图B为小肠穿孔CT影像，
图C为小肠穿孔切除后CT影像
术后，考虑到患者既往对帕博利珠单抗响应较好，决定重新接受该药治疗。结果真是喜人，患者得到长期部分缓解（PR），并且恢复了之前的正常全职工作！
一位73岁男性，确诊为晚期肺腺癌伴胸膜和心包转移，接受化疗 靶向治疗后疾病进展，换用纳武利尤单抗。一上免疫，果然见效，2个月后副肿瘤综合征便消失了。
正当患者满怀期待更进一步的疗效时，irAE出现了——肝炎。停用PD-1单抗后，接受了半年激素治疗，完全缓解（CR）状态保持了整整14个月才发现疾病进展。
随后进行了又一轮的放疗，可12个月后肺部又发现了新的结节。于是患者基于PD-L1检测强阳性的结果，再次挑战使用纳武利尤单抗治疗。
图a/b为PD-1治疗前，图c/d为PD-1停药后
所幸这一次的再挑战，不仅在免疫治疗的10个周期中没有出现irAE，而且接受免疫治疗的两个月后达到部分缓解（PR），并且停药10个月后身体状态依然良好，无任何不适症状。
看到这儿，读者的问号又冒出来了：数据归数据，免疫治疗出现irAE后，患者咋知道自己能不能再挑战免疫治疗呢？
答案是：因人而异！
先别认为这句话没有参考价值，患者该不该再挑战，能不能再挑战，都应该在进行相应诊断后，以主治医师的判断为准。
小飞只能找出一些规律供大家参考：
✦ 初次接受免疫治疗有响应的患者，因irAE停药后，再挑战相同的免疫治疗药物，疗效更好；
✦ 再挑战免疫治疗，是有可能再出现相同或不同类型irAE的，应随时关注患者是否出现因用药产生的不适症状。
再挑战是一种属于轮换/交叉的用药方式，可以说是免疫治疗“自己联合自己”的突破，它在适当时机可以将药物利用度和临床获益最大化。
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