PD-1/L1免疫治疗，居然会被一个小小的蛋白影响？

曾有报道，患者在使用PD-1抗体进行免疫治疗后，出现了肿瘤爆发性进展，如下两个病例给患者带来了一些畏惧，也给科学家们留下了难题。

病例一：73岁晚期膀胱癌患者，使用奥拉帕尼 乐伐替尼靶向治疗无效后，改用阿替利珠单抗，但1.9个月后肿瘤增大了2.5倍。经查，基因检测显示MDM2扩增。

病例二：50岁肺腺癌患者，使用白紫化疗无效后，改用帕博利珠单抗，9天后病情急剧恶化，出现严重乏力，1个月后肿瘤增大1.3倍。经查，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合。

这确实是一个令人悲伤的事实，不过，好在科学家们致力于解决难题。

7月初，在顶级期刊《自然》上发表的一项新的研究表明，通过阻断一种名为肿瘤促进蛋白（MDM2）的分子，可以增强免疫疗法的有效性。

免疫治疗是过去二十年来生物医学和医学领域最大的突破之一。但是它仍有局限性。

——布朗大学肿瘤学教授Wafik El-Deiry

有些肿瘤患者在刚开始接受免疫治疗时，会经历假性进展，肿瘤似乎是先长大再逐渐缩小的。也有一些患者是过度进展，肿瘤不但不缩小，还会持续增大。这意味着，免疫疗法可能会使某些患者的肿瘤生长、恶化。

El-Deiry博士率领的团队致力于研究如何对付这种适得其反的“负作用”。经过调研，他们设计通过基因修改来抑制MDM2这个蛋白的表达，或通过AMG-232这种药物来阻断MDM2蛋白，以对抗免疫治疗中的肿瘤过度进展。

研究发现，当MDM2基因扩增或蛋白过量表达时，肿瘤细胞往往会更快地生长且更难对付。它似乎可以让一种名为p53的肿瘤抑制基因失去活性，阻止免疫细胞杀伤肿瘤细胞，还可能提高一种肿瘤炎症蛋白白介素6（IL-6）的水平。这说明MDM2可以通过一些机制来帮助肿瘤细胞的生长，并且逃避免疫系统的攻击。

了解了免疫系统被负调控的原理之后，研究团队用药物AMG-232处理了过量表达MDM2蛋白的卵巢癌细胞，结果显示，这种药物使免疫细胞更有效地杀死肿瘤细胞，并且降低了IL-6的水平。这表明，如果MDM2的抑制剂与免疫疗法联合使用，可以增强免疫系统杀伤肿瘤的能力！

El-Deiry博士及其团队希望能够基于这一研究结果，进行临床试验，以便进一步评估这种信心疗法的安全性和有效性。

由于MDM2基因扩增和过度表达与多种癌症相关，阻断其表达的药物，如AMG-232可能可以广泛应用于接受免疫治疗的肿瘤患者，使MDM2水平正常化，增强免疫治疗的疗效。

——Wafik El-Deiry教授

这可能是对付接受免疫治疗时肿瘤发生过度进展的好方法，即使MDM2没有过度表达，靶向MDM2结合免疫治疗，也可能会发挥惊人的作用，因为这一发现的原理，是利用了肿瘤内部的脆弱性，以帮助免疫疗法更好地发挥作用。