“神药”致癌物超标？癌症患者如何预防？
美国FDA近日在部分批次的二甲双胍缓释制剂（包括片剂和胶囊剂型）中检测出了超标的“致癌物”——N-二甲基亚硝胺（NDMA），并建议5家药企自愿召回相应产品。实际上，这次部分二甲双胍缓释剂因NDMA超标召回并非全球首例。
“神药”——二甲双胍
大家都知道二甲双胍是糖尿病的一线药物，有些癌症患者也会将它当成辅助药物，但它凭什么被推上了“神药”的地位？二甲双胍除了降糖之外还有什么其他作用呢？
二甲双胍可以有效改善胰岛素抵抗，降低空腹血浆胰岛素水平，除此之外二甲双胍还能抑制脂质生成，缓解高脂血症，降低细胞活性氧水平，下调促炎症细胞因子，这些作用都能在一定程度上降低患癌的风险[1]。
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除了降低患癌风险外，越来越多的研究表明二甲双胍可以抑制癌症患者体外和体内各种癌细胞的细胞增殖和肿瘤生长[2]，并且二甲双胍和化疗药物结合在一起，还可以产生协同效应，降低化疗药物剂量，最大程度地减少化疗药物有关的副作用[3]。
由此可见，二甲双胍不仅能在有效降低血糖的同时保护心血管，还能降低肿瘤发病风险，能够减缓大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤细胞的扩散，所以稳居“神药”之位。
此次导致部分二甲双胍被召回的原因是NDMA的含量超过了人体可接受的摄入限量（96ng/天），其对人体的主要危害就是“致癌”。
食物
FOOD
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NDMA在日常生活中广泛存在，烧烤、酒精饮料、蔬果、奶制品包括饮水，都可能含有低浓度的NDMA。中国人常吃的熏肉中，NDMA含量普遍有0.3~6.5 ug/kg，日本的干鱿鱼则约有300 ug/kg。此外，我国食品安全国家标准《GB 2760-2014 食品添加剂使用标准》允许硝酸盐、亚硝酸盐作为食品添加剂在食品工业中使用，而通过食物摄入的硝酸盐和亚硝酸盐在体内能够转变为亚硝胺类，随着使用量日益增加，亚硝胺类有害物质在体内暴露风险相应地也会增加。
INDUSTRY
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二甲双胍并非第一款陷入“NDMA致癌风波”的药物。曾经的一线降压药物缬沙坦，以及治疗肠胃疾病的常用药物雷尼替丁，都曾因NDMA陷入“召回门”。综合来看，药物中NDMA含量超标可能源于原料药和制剂处方工艺，而毒性杂质的形成与原料药合成的步骤、溶剂、制备方法等方面有关。而皮革、橡胶、农药等工业生产中产生的NDMA，也可能累及环境及许多制品。
NDMA在环境中广泛存在，具有很强的毒性，常通过消化道、呼吸道吸收，但也可以经皮肤吸收。摄入、吸入或经皮肤吸收NDMA可能致死，大剂量直接接触即可导致肝、肾损害，较小剂量长期暴露也会增加患癌风险，通过动物实验发现NDMA能够在不同种属动物中诱发肿瘤。
尽管目前关于其致癌性的人体研究资料不足，但越来越多的流行病学研究发现，世界不同地区人群的食管癌和胃癌发病风险与NDMA及同类化合物的膳食摄入量密切相关[4]。美国政府工业卫生学家协会（ACGIH）将NDMA列为人类可疑化学致癌物。在2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中，NDMA被界定为2A类致癌物。
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如何躲避NDMA？
硝酸盐和亚硝酸盐是被广泛使用的防腐剂、护色剂，常用于加工类肉食品的制作和储藏，常见的烹调方式如油炸、煎制、烟熏等易使食物中的胺类化合物发生亚硝化作用产生NDMA。腌制和盐制蔬菜或肉制品等储存不当时，天然食材中的硝酸盐会经微生物还原为亚硝酸盐，继而可能促进NDMA的形成。因此在日常饮食中，我们要尽量避免使用用油量过大的烹调方式，少吃熏制、腌制类食物。
动物实验和流行病学研究表现，维生素C和维生素E能够阻断亚硝胺类物质的合成，从而可能降低消化道肿瘤的发病风险。一项病例对照研究表明，机体的VC水平对于NDMA膳食暴露的致癌效应(尤其是直肠癌)可能具有显著影响[5]。不过VC和VE的摄入水平也不可过多，建议成年人VC推荐摄入量100mg/天，VE适宜摄入量14mg/天，一般不用特意补充保健品。VC的主要食物来源是新鲜蔬菜和水果，比如西兰花、辣椒、白菜和刺梨、猕猴桃、草莓等，每天一斤蔬菜半斤水果，足以提供每日所需VC。VE的主要来源通常是食用油，炒菜用20-25克的植物油就可以满足人体对维生素E的需要。每天吃一小把坚果也是很有用的。
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Tips
1、FDA也建议“继续服用二甲双胍，直到医学专业人士找到其他的替代药物为止。”因此癌症患者们也不用贸然停药或马上更换药物，以免影响血糖水平，延误病情。
2、此次FDA在二甲双胍片剂和胶囊剂中检测出NAMD，并未在即释型和肠溶型二甲双胍中检测到NAMD，所以癌症患者可在医生指导下使用。
3、少吃熏制、腌制的食物，尽量不吃烧烤和罐头等长期储存的加工食品。
4、多吃新鲜的蔬菜水果，补充维生素，不仅能够减少NDMA的吸收，也有助于癌症患者的恢复。
5、癌症患者应尽量远离化工厂，多接触空气清新的环境。
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[1] Pernicova I,Korbonits M.Metformin-mode of action and clinical implications for diabetes and cancer [J].Nat Rev Endocrinol,2014,10(3):143-156.
[2] Liu C,Wang F,Fan QX,et al.Advances of clinical trials of metformin in antitumor therapy[J].Chin J Clin Oncol,2018,45(20):189-193.
[3] Yang C,Zhao N.Metformin improves the sensitivity of ovarian cancer cells to chemotherapeuticagents[J].Oncol Lett,2019,18(3):2404-2411.
[4] 崔娟,郭晓敏,包鹤龄,等.N-亚硝胺与消化道恶性肿瘤发生风险的关系：基于队列研究的Meta分析[J].中华流行病学杂志,2016,37(5):725-729.
[5]LOH Y H,JAKSZYN P,LUBEN R N,et al.N-Nitroso compounds and cancer incidence:the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC)-Norfolk Study[J].Am J Clin Nutr,2011,93(5):1053-1061.
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