生物导弹——抗体-药物偶联物（ADC）

恩美曲妥珠单（商品名：Kadcyla®，赫赛莱®）

✦适应症：单药适用于接受紫杉类 曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存浸润性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

✦剂量：3.6 mg/kg，Q3W

✦价格：100 mg/19282元；160 mg/27633元

✦优惠援助方案

患者自费购买并使用七次赫赛莱药品，经指定医生确认患者符合医学条件，能够从赫赛莱治疗中获益且未发生疾病进展，经中国癌症基金会赫赛莱患者援助项目办公室审核通过后，患者可获得最多不超过七次的赫赛莱药品援助。

✦疗效：

KATHERINE临床研究结果显示，T-DM1组患者辅助治疗后3年内，iDFS（无浸润性肿瘤复发生存率）达到了88.3%，而曲妥珠单抗单药组为77%，该试验也证实了对于新辅助治疗手术后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，在使用T-DM1治疗后，能够进一步降低50%的疾病复发及死亡风险，同时可显著降低远处转移风险。

2020年ASCO上也公布了KATHERINE研究生物标志物的最新分析结果，HER2表达、PD-L1表达、PIK3CA突变状态等水平均不影响T-DM1的治疗获益。

下面，小飞带您了解一下ADC药物的抗癌原理：

（图源：http://molecularbiologynews.org/）

ADC由三部分组成：

①Antibody：单克隆抗体或抗体片段（靶向肿瘤相关抗原）→灰色

②Cytotoxic agent：具有高度细胞毒性的化学药物分子→绿色

③Linker：结合二者之间的化学连接物→橘色

（图源：百度）

因此，其功能取决于组成ADC的每个部分。也就是说，至少有三个关键因素会影响ADC的临床疗效。

并且，为了确保足够精准的靶向治疗，抗体-药物偶联物应在血浆中保持稳定，以防止毒素在全身循环中过早释放，除此之外，ADC还应具有一旦释放到细胞内就足以消灭肿瘤的细胞的毒性药物。

（图源：百度）

ADC的体内作用过程：

① 识别靶标：抗体与肿瘤细胞表面的抗原识别并结合

②触发吞噬：细胞通过内吞作用吞噬ADC

③ 毒物释放：细胞内体或溶酶体分解ADC抗体部分，使之释放出毒性物质

④ 发挥药效：有效的细胞杀伤分子促使癌细胞死亡

目前，国内外已有7款的ADC已被批准用于治疗用途，分别为：brentuximab vedotin（Adcetris ®），曲妥珠单抗emtansine（Kadcyla ®），inotuzumab单抗（Besponsa ®），吉妥单抗（米罗®），polatuzumab vedotin（Polivy™），enfortumab vedotin（Padcev ™）和曲妥单抗deruxtecan（Enhertu ®）。

前文介绍了，ADC药物通过抗体部分识别并结合癌细胞，在细胞内分解后释放毒素抑制其增殖，达到消除肿瘤的目的。

但癌细胞特异性抗原表达水平通常较低，这就导致进入肿瘤并释放毒物的ADC数量不足，毒物难以达到消灭癌细胞的临界浓度。

此外，负载的毒物类型目前仅有加奇霉素（Wyeth / Pfizer），美登素（ImmunoGen）和澳瑞他汀（Seattle Genetics）。这表明了找到合适的有效载荷以供ADC领域使用的难度。

并且，如何将毒物有效连接在抗体上，在细胞中又能有效释放，也是ADC研发过程中面对的障碍之一。

越来越多的临床前和临床数据将继续指导ADC的发展，因为这一重要的治疗类别与当前的标准护理化学疗法相比，在功效和耐受性方面越来越具有优势。这些结果也将有助于指导有效载荷和结合策略的不断创新，这些创新可能会改善实体瘤的疗效，并扩大可以治疗的适应症范围。