介入+免疫+化疗：“高冷”肿瘤也能变“热情”
TAVO™联合K药治疗晚期黑色素瘤
II期临床达完全缓解！
据Oncosec医疗公司近日公布：
其研发药物TAVO™联用PD-1抑制剂KEYTRUDA®（pembrolizumab，派姆单抗）治疗晚期转移性黑素瘤，总缓解率（ORR）为41％，完全缓解率（CR）为36％。
TAVO™的作用机制：
① 将基于DNA的白细胞介素-12（IL-12）直接注射到肿瘤病灶
② 利用介入疗法施加超短电脉冲于肿瘤细胞
③ 超短电脉冲使细胞膜通透性增加，便于编码IL-12的DNA进入
④ IL-12在局部肿瘤微环境中表达，并驱动肿瘤局部炎症反应
⑤被募集的免疫细胞识别并攻击全身的肿瘤细胞
（图片来源：Web of Oncosec）
来看看这种创新疗法的科学原理吧：
“高冷”肿瘤如何变“热情”？
PD-1/PD-L1免疫检查点阻断已成为黑色素瘤的常见一线治疗方法。但是，大约有40％的黑色素瘤被认为是“高冷”的，这意味着在肿瘤内缺乏足够的免疫细胞浸润，因此对这免疫检查点阻断疗法的反应较差。
通俗来说，我们将有T细胞和抗癌因子且对免疫检查点疗法有反应的肿瘤称为“热肿瘤”，目前占比20%左右，而将有少量或无T细胞且对免疫检查点疗法没有反应的肿瘤称为“冷肿瘤”，占比80%左右。
（图片来源：百度）
根据目前临床情况，PD-1/PD-L1抑制剂在未经选择的实体肿瘤患者中，有效率只有10%至30%，即使是对免疫治疗较为敏感的黑色素瘤，其有效率也不超过40%。此外，热肿瘤在长期接受PD-1抗体和PD-L1抗体长期治疗后，也可能会产生耐药性而“变冷”。
因此，晚期转移性黑色素瘤的免疫治疗领域的主要问题是如何将这些“冷”黑色素瘤转变为对免疫检查点抑制有反应的“热”黑色素瘤。
介入 免疫 化疗，三管齐下
（图片来源：百度百科-白细胞介素-12）
我们知道，IL-12是触发免疫细胞在肿瘤病灶募集的细胞因子，可刺激活化型T细胞增殖。根据以往的研究表明，IL-12在引发抗PD-1免疫治疗中发挥了重要作用：产生IL-12的树突状细胞与产生IFN-γ的T细胞之间的相互协调作用，对于有效的抗PD-1治疗是必需的。
（图片来源：百度）
为了帮助减少与全身性IL-12给药相关的毒性，该研究采用电穿孔（EP）基因递送系统，将编码IL-12的DNA引入肿瘤及其微环境，使其持续产生IL-12，引发机体的免疫反应，使肿瘤“由冷转热”，以促进免疫检查点抗体发挥疗效。
根据试验结果，采用TAVO™往肿瘤内递送IL-12，可显著增强肿瘤的免疫原性和细胞溶解特性，进一步支持了这一重要的作用机制。
联合疗法结果喜人，助力创新给药
这项单臂II期试验招募了23名不可切除或转移性黑色素瘤成年患者，这些患者具有可触及的病灶，并根据其肿瘤中免疫检查点阳性免疫细胞的比例被预测为“对检查点阻断反应不良”。
给药方式
在每六周一个治疗周期的第1、5和8天，患者接受TAVO™电穿孔给药，每三周接受一次K药注射，直至确认疾病进展，或满两年。
测试结果
在22位可评估患者中有9位观察到缓解，客观缓解率（ORR）为41％。36％的患者经历了完全缓解（CR）。无进展生存期（PFS）为5.6个月，且随访19.6个月后仍未达到总生存期（MST）。
（图片来源：《Clinical Cancer Research》）
除了治疗的病灶消退外，还在29.2％未治疗的病灶中观察到消退。这可以解释为癌症特异性免疫细胞在整个身体中的增殖和循环，使未经治疗的病灶的出现消退。
（图片来源：《Clinical Cancer Research》）
与TAVO™单药治疗水平相比，联合K药治疗增加了肿瘤微环境中免疫细胞的数量（响应者和非响应者均观察到这种增加），表明全身性免疫应答的激活。但是，无响应患者中具有更多的免疫抑制细胞。
基因表达分析表明，联合治疗导致患者肿瘤细胞中免疫激活基因的上调。
尽管结果令人鼓舞，但该方法的关键局限在于大约60％的患者仍然没有反应。另一个限制是，对于那些具有难以接近病灶的患者，并不能选择进行电穿孔给药。
简言之：
将K药与TAVO™电穿孔递送IL-12相结合，改善晚期恶黑患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的响应率。能避免与全身性IL-12给药相关的许多毒副作用，同时仍能获得临床反应，并诱导已治疗和未治疗的黑色素瘤病变的免疫细胞浸润。
将介入疗法 免疫疗法 化学疗法相结合，以此面对PD-1/L1阻断疗法反应不良的“冷肿瘤”，是一种大胆创新的尝试，也是癌症患者的迫切希望。
通过探索这种局部治疗的方式，可以提高原本对于PD-1/PD-L1阻断治疗无响应或者耐药患者的响应率，同时减少全身给药引起的副作用，使更多肿瘤患者受益于免疫治疗，解决相应的临床需求。
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