假性进展是好是坏, 如何判断免疫治疗是否奏效？

2020-04-22来自:觅健

2018 年诺贝尔生物医学奖颁发给癌症的免疫疗法，再次将免疫治疗推向新的高潮。随着免疫治疗地位的提高，那些隐藏在海平面之下的冰山渐渐浮出水面。

在觅健后台，我们发现有不少觅友咨询，“复查发现肿瘤变大了，是不是不能够继续使用免疫药了”、“出现新的病灶，是不是说明免疫药物没有作用”、“医生说可能是疾病进展了，真的不能继续免疫治疗吗”，诸如此类的问题屡见不鲜。

那么，肿瘤出现增大、出现新的病灶一定是疾病发生了进展吗？

复查时肿瘤变大，有可能是生存期延长的标志？

在以往的治疗过程中，一旦出现肿瘤增大或新的病灶，该阶段的治疗手段及药物基本被判了死刑，接下来只能寻求新的治疗方法。对于肿瘤患者来说，尽可能延长每一次治疗耐药时间是最大的期待。因此，每一次的治疗复查对他们来说既期待又惶恐。尤其是免疫治疗的复查对他们来说更是百爪挠心。

在使用免疫治疗时，当肿瘤出现增大、出现新的病灶时不一定是疾病进展！在偌大的免疫治疗星河中，有一种现象叫做“假性进展”。

在放射学上，假性进展被定义为：在没有真正的肿瘤生长的情况下，经过放射治疗结束后早期发生的造影剂增强，使得肿瘤出现新的或扩大的区域，这些“增多”或“变大”的肿瘤在没有改变治疗方案的情况能够下消退或稳定。但是在临床上，假性进展的定义变化很大，这也可以解释为什么报道中假性进展发生率的不同。

假性进展不仅不代表疾病进展，它通常也是生存期延长的标志，可能是因为它代表了对治疗的强烈反应。

晚期肺癌患者使用免疫疗法后病情进展，但在3个月后竟然可以正常生活

我们从Radiology期刊中找到这样的案例。一位67岁的女性患者，于2016年9月出现左上叶原发性转移性肺腺癌，基因检测提示EGFR突变阳性，ALK、ROS1阴性。由于肺部转移至腋窝和腹部淋巴结、骨骼、左肾和肾上腺，伴有左髋疼痛、厌食、疲劳，PS评分为 2（指能耐受肿瘤的症状、生活自理，白天卧床时间不超过50%），在采取姑息性放疗、美曲塞和卡铂化疗4周期后出现疾病进展。

糟糕的是，她在等待PD-L1表达结果的时候，病情恶化，出现疼痛加重、肌肉无力、发热、呼吸功能不全等症状。尽管如此，医生依然选择在病人支持性治疗稳定后，给予免疫治疗。在她接受第一周期免疫治疗后的2周病情加重，影像学提示肿瘤增大，并且PS评分达到了4，病人卧床不起，无奈之下只能中断免疫治疗。

奇迹发生在三个月后，患者惊奇地打电话给肿瘤科医生，告知医生她现在可以没有痛苦地在家里的花园工作，并要求继续用免疫治疗。

疾病的治疗哪有一帆风顺，她在后续使用免疫治疗时，出现过跟第一次使用免疫治疗相同的反应。直至2018年2月，她一共接受了13次免疫治疗，病情一直处于缓解状态。

图片说明：Radiology期刊发表的案例

四大手段可作为参考判断肿瘤是否为假性进展

到底如何确定治疗后病灶的增大或出现新的病灶是假性进展还是真进展呢？以下几种推荐供觅友参考。

1.活检

从免疫疗法起作用的机制来看（查找往期文章了解免疫疗法的起作用机制），我们知道了假性进展的主要原因。包括T细胞过度活化、抗肿瘤产生坏死物堆积及免疫系统激活后淋巴细胞的浸润等。相关报道指出，在一个判断为出现假性进展的病例中，活组织检查显示纤维化组织有浸润性T淋巴细胞但没有活肿瘤细胞，且发现有T细胞浸润的坏死组织。

因此，一旦怀疑出现假性进展，活检是区分假性进展与真实进展最有用的方法。可惜的是，活检通常需要侵入性手术，这给觅友提高了精准判断的门槛。

2.根据临床状况来判断

我们可以根据患者的身体状态，从客观层面及客观主观感受来判断是否出现假性进展。这个判断有不合理之处，有少部分患者把免疫治疗当做是最后一根救命稻草，故而紧抓不放，甚至可能为了搏取最后的希望，向医生隐瞒自身的具体情况，造成一个体感渐好的假象，反而耽误病情。因此，我们需要如实的向医生描述自身的具体情况。

3.动态监测ctDAN

循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）是肿瘤细胞破裂掉落下来的DNA片段进入外周血循环系统。监测肿瘤患者ctDNA浓度的变化，用以评估肿瘤治疗效果，实时监测肿瘤状态。

2018年发表JAMA Oncol上的关于动态监测ctDNA水平鉴别真假性进展的研究，研究纳入125例接受pembrolizumab或nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗的IV期黑色素瘤患者。研究共入组125例患者，其中29例患者在第一次疗效评价时，疾病出现进展。其中真性进展20例，假性进展9例。真性进展的患者18例ctDNA变化谱属于恶性，9例假性进展的患者ctDNA变化谱均为良性。

可以看出，在这个试验中假性进展患者ctDNA变化谱均为良性。也就是说，ctDNA动态变化有助于鉴别免疫治疗的假性进展，我们可以通过抽取少量的血液鉴别是否为假性进展。

4.动态监测IL-8、LDH

白细胞介素-8 (Interleukin-8, IL-8)结合其特异性受体，产生对中性粒细胞的趋化作用，实现其炎症反应调节功效和很强的促血管生成作用。

2017年发表的一篇研究显示，3例接受免疫治疗时被评估为假性进展的患者，其血清IL-8水平在初步评定为假性进展及后来部分缓解时均较基线持续下降。而其中1例患者最后真正出现疾病进展时其IL-8水平较前持续升高。

另外，有研究显示血清乳酸脱氢酶（LDH）动态变化可有助于鉴别真假性进展，其敏感度为60%，特异性为89%。

必须提醒的是，由于目前的方案主要是通过小样本数据研究得出的结论，需进一步研究验证。然而，就目前情况而言，我们尚没有明确的标准，但对于临床中真正碰到免疫治疗中肿瘤增大或出现新的病灶的患者来说仍具有指导意义。

肿瘤增大不一定是出现假性进展，更大可能是疾病进展