秦叔逵教授专访：免疫联合治疗肝癌“百花齐放”

秦叔逵教授：原发性肝癌是常见的恶性肿瘤，全球最新统计数据显示，2018年新增肝癌患者84.1万人，死亡79.1万人，死亡率与发病率的比值接近0.95；其中，中国新增肝癌患者46.6万人，死亡42.2万人，即新发肝癌和死亡病例超过全球的一半。

由于存在基础肝病，起病隐匿，症状不典型，肝癌的早期诊断困难，大多数患者在就诊时已处于中、晚期，丧失了最佳的手术时机。即便进行了手术或者其它局部治疗，也有60%到80%的病人会出现复发转移，而自然生存期只有3个月左右，因此过去把肝癌称为“癌中之王”。

2008年，索拉非尼的问世打开了肝癌分子靶向治疗的大门，为晚期肝癌患者带来了一定的生存获益。之后很多公司和研究者都希望在肝癌分子靶向治疗和化疗中能取得更多的成绩，可惜的是，绝大多数研究都以失败而告终。

直到2015年，PD-1单抗开启了肝癌免疫治疗的新时代。到今天，已经有3个PD-1单抗二线治疗肝癌获得了比较可靠的数据，客观有效率大约为15%，而中位生存期超过了15个月，其中，2个PD-1单抗，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗（俗称O药和K药），相继被美国FDA批准用于肝癌二线治疗，已经在临床得以应用。

2018年是我们中国的免疫治疗元年。国家药监局(NMPA)和药审中心（CDE）积极落实建设“健康中国”的宏伟战略，锐意改革，加速新药审评审批，4个PD-1单抗（两个进口和两个国产药品）在中国相继上市，CAR-T细胞疗法获准开展临床试验。相信2019年度，政府有关部门会进一步吸取国际先进经验，洋为中用，加快引起国外已经上市的新药好药；同时，积极鼓励和支持民族医药企业创新研发和创新药上市，提高我们国家常见高发恶性肿瘤，特别是肝癌的诊断和治疗水平。

众所周知，中国的肝癌与欧美、日本相比，具有高度的异质性，因此我们在开展研究和诊疗时，不能完全照搬国外的研究结果，需要进行验证，因此，两个进口的PD-1单抗都在中国开展了Ⅲ期的临床试验。比如，帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌的亚太III期临床试验（KEYNOTE-394)正在紧锣密鼓地进行中；初步看来该治疗方案有效安全。另外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Ib期临床试验即将完成，中国的III期临床研究也即将启动。在中国，肝癌是高发难治的肿瘤，存在巨大的未被满足的临床需求，因此，我们特别希望这些PD-1单抗能够尽早获批新的适应证，用于治疗中国肝癌患者。

总体来说，从2008年开始，肝癌的治疗出现了显著转变，尤其是从2015年至今的3年所取得的进步超过了过去30年的总和。PD-1单抗治疗肝癌研究的成功和进入临床应用，以及以免疫治疗为基础的多种药物联合治疗肝癌已经成为新的热点和主流疗法，对于推动肝癌治疗发挥了非常重要的作用；相信我们最终将可以摘掉肝癌的“癌中之王”的帽子。

秦叔逵教授：首先，虽然PD-1单抗的效果的确明显提高，改变了多种恶性肿瘤的治疗面貌，但是其单药的客观有效率除了对淋巴瘤比较高，可以达到60%以上之外，在大多数肿瘤中约为10%~30%。例如过去，索拉非尼客观有效率只有2%~3%，联合奥沙利铂化疗的客观有效率才达到8.6%；而PD-1单抗一线治疗肝癌有效率约为20%，二线治疗约为15%，因此相比过去的治疗，免疫治疗显著提高了疗效。但是我们换个角度去想，还有80%~85%的病人的治疗没有达到客观有效，仍然是需要我们去解决的问题。

尽管我们今天已经进入了精准医学时代，但在相当长的时间内我们还必须提倡多学科合作、多种疗法和多种药物有计划、合理的综合治疗。这是因为肿瘤是多基因、多阶段演变的一种疾病，发病机制非常复杂，不能期望一个药物或者一种治疗方案能解决所有肿瘤的问题，所以我们需要联合治疗，以获得协同作用。

据统计，到2018年底为止，全球免疫检查点抑制剂相关的临床研究共有2250项之多，其中1716项是关于联合治疗，可以说联合治疗是硬道理和发展的方向。但是，我也非常赞同马军和李进教授的观点：联合治疗不是“杂合治疗”，要讲究合理的选择和有依据的组合。就像我们炒菜时，要讲究不同食材间的搭配、火候掌握、烹调的顺序和作料应用等，这样才炒得出一盘“色、香、味”俱全的好菜，而不是油一热或者水一开，就把所有菜一股脑地都倒进锅里。

目前免疫联合化疗是一个重要的研究方向。化疗药物往往可以比较快地破坏肿瘤细胞结构，将肿瘤抗原暴露出来，把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，这样便于免疫治疗充分发挥作用，协同增效。当然不是所有的化疗药物都有此作用；在肝癌治疗中主要选择奥沙利铂，因为奥沙利铂可以发挥免疫调节作用。

其次，免疫联合血管靶向治疗也是非常重要的方向。在肺癌等瘤种，免疫联合抗血管生成药物的研究已经取得了很好的结果。由于血管生成是肿瘤发生发展的重要形态与基础，免疫联合抗血管生成药物可以改善恶劣的肿瘤微环境，有利于PD-1/PD-L1单抗更有效发挥抗癌作用。小分子抗血管生成药物单药一线治疗肝癌已经获得成功，而仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Ib期研究的初步结果令人鼓舞，总体客观有效率（ORR）达到了42.3%，其中已经确认的ORR已达到26.7%，特别是中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都有所延长；目前，全球Ⅲ期临床试验正在进行，国内即将加入，值得期待。

至于不同的免疫检查点抑制剂之间、非特异免疫药物与免疫检查点抑制剂的联合，还有免疫检查点抑制剂与肿瘤疫苗的联合，与溶瘤病毒的联合，甚至与CAR-T的联合，都在积极探索之中。

如上所述，我们鼓励联合治疗及其研究，但也要注意是有目的、有计划、合理的联合，不是简单、随意地把数个药放在一起；同时，免疫联合治疗可能会增加毒性反应和医疗费用，这也是需要我们注意的。

不管是大分子药物，还是小分子药物，与PD-1/ PD-L1单抗的多种联合都为我们展示了良好的前景。特别是对于肝癌这样一个富血管肿瘤，PD-1/ PD-L1单抗联合抗血管生成药物、PD-1/ PD-L1单抗联合化疗，甚至三种药物一起使用，可能会发挥更有效的作用，我们已经在积极开展有关临床研究。

秦叔逵教授：对于新药的审批，国家药监局（NMPA)有着严格的规定和要求，主要依据在中国进行的临床试验结果或者在国外开展的临床试验中的中国人群的有效性和安全性的数据。当然，现在进一步提倡改革开放，国家政策也正在逐步放宽，可以根据疾病谱差异、人种差异等，对国外已经上市的药物，部分或者全部的接受境外研究数据，加快批准临床急需、疗效确切、安全性风险可控的药品在我国的上市，以便更快、更好地满足我国患者的用药需求。

如何规范用药是个重要问题：

首先，中国药监部门批准的药物治疗范围我们称之为“适应证”。但是如果欧美、日本等国家药监部门已经批准，而中国药监部门尚未批准的适应证，我们并不认为是真的“超适应证”。

其次，如果国家卫生行政部门和国际权威学术组织制定的临床规范或者实践指南，包括国家卫生健康委员会规范、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南、ESMO（欧洲临床肿瘤学会）指南以及CSCO指南已经推荐使用的方案，也不能说是“超适应证”应用。因为国家药监部门审评审批需要一个程序和过程，但是学术界更多地考虑临床上的迫切需求，通常步伐会走得更快、更大。

当然，我们相信国家药监部门也会进一步改变观念，进一步改革、开放和创新，改进流程，加快新药的审评审批速度；同时，特别希望药监部门能够更多地倾听广大病人和整个社会的呼声，更多地倾听临床医生的专业意见和建议，共同推动健康事业的大发展。

另外，免疫治疗应该贯穿肿瘤治疗的各个阶段，即全过程。对于肺癌、黑色素瘤等多个肿瘤，采用PD-1/ PD-L1单抗进行新辅助治疗、辅助治疗早、中期患者，和联合化疗和血管靶向药物一线、二线及二线以上治疗晚期患者，都已经有了一系列相当强有力的研究证据。张力教授、周彩存和郭军教授等著名专家多次明确指出，病期越早，肿瘤负荷越小；在患者体质状况越好的情况下，应用免疫治疗的效果越好。因此，在临床上要打破PD-1/ PD-L1单抗免疫治疗只能被限制用于晚期肿瘤患者治疗的陈旧观念，决不能把免疫治疗作为最后一根“救命稻草”。

所以，对于所谓的“超适应证”临床应用，我们需要做的是，第一，要有一定的转化研究和临床研究数据加以支持；第二，履行全面告知患者的义务，患者自愿应用和充分知情同意；第三，注意观察，积极防治免疫相关不良反应，防患于未然。

秦叔逵教授：免疫治疗已经进入了2.0时代，强调要精准、联合、多样化。精准的意思是要像分子靶向治疗一样，去积极寻找免疫治疗的预后和预测因子，例如PD-L1的表达（TPS和CPS）、TMB、肿瘤新抗原等等。

所以，一方面要探索新的Biomarker（生物标志物），而另一方面要研究如何在临床治疗上把这些已有的生物标志物有机地结合使用。

最后，多样化则是指免疫治疗不仅仅只有PD-1/PD-L1单抗，一些其它形式的免疫疗法也将给我们带来了新的希望，包括双特异性抗体、免疫调节性的小分子、溶瘤病毒以及疫苗等；就免疫治疗本身而言，给药途径也可以不同，应用的方式也可以不同。

当然，有句老话讲“是药三分毒”，免疫治疗也是如此。CSCO与多家国际学术组织（ASCO、ESMO和NCCN等）都对免疫相关不良反应（irAE）给予高度的重视。2年来，CSCO多次组织会议，进行宣传培训和研讨有关问题。2018年12月16日, CSCO免疫治疗专家委员会已经颁布了《免疫检查点抑制剂毒性管理指南(征求意见稿)》， 2019年4月份将在CSCO指南大会上正式公布。

CSCO的《免疫检查点抑制剂毒性管理指南(征求意见稿)》，与国际指南相比，有着鲜明的特点：第一，密切结合中国国情，不仅包含国外企业的免疫检查点抑制剂，而且包含了国产的免疫检查点抑制剂的最新研究数据。第二，ASCO和ESMO等颁布的指南主要针对免疫检查点抑制剂单药应用的不良反应，对于联合用药没有涉及；而CSCO指南特别完善了联合治疗的不良反应。第三，特别强调动态管理，CSCO指南将随时、及时地根据最新的研究动态，进行补充、更新和解读。

我们希望免疫检查点抑制剂在发挥疗效的同时，安全性并举，积极防治不良反应，只有这样才能使免疫治疗更好地服务于广大病人，为病人带来更多的获益。

秦叔逵教授：免疫治疗是医学领域非常热门的话题，因此也受到了社会各界的高度关注。在临床应用中，我们医生需要注意有效性和安全性是缺一不可的。必须指出：免疫治疗的不良反应，不同于传统的化疗、分子靶向治疗和中药治疗，有其独特的毒副作用，因此，临床医生必须认真学习免疫学新知识，熟悉免疫检查点抑制剂常见的不良反应表现及其治疗，比如皮肤免疫不良反应、免疫性肝炎以及免疫性肺炎等；同时要对一些少见的不良反应提高警惕，比如免疫性心肌炎，要防患于未然，能够早期发现、及时处理。在免疫检查点抑制剂新药上市后，需要进行真实世界的研究（RWS）,在更加广泛的人群和特殊人群里，收集科学、客观的大数据，用以指导临床实践。这方面的继续教育和RWS，CSCO已经与团体会员公司等达成了共识，并制定了计划方案，将全面启动。

除了学习免疫治疗知识以外，临床医生还要与病人和家属多沟通、多交流。今天，医学模式已经转变，强调协商式医疗，病人和家属理解、积极配合，非常重要。实施免疫治疗前，要详细向病人及其家属交代可能发生的相关不良反应，有助于早期发现和适当治疗。

尽管取得了长足的进步，在攻克恶性肿瘤的道路上，我们还需要坚持不懈的努力。从基础到临床，免疫单药到联合治疗，从选择合适的病人到防治不良反应，还有许多问题等待我们去探索、研究和解答。2019年，相信免疫治疗前进的步伐将会越来越快，随着免疫检查点抑制剂进入临床实践应用和对其研究的深入，我们将积累更多中国患者的有关数据，从而指导临床应用，最终造福病人。而PD-1单抗肝癌治疗已经成功，针对以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗的研究也在如火如荼的开展，可谓“百花齐放”，我相信，摘掉“癌中之王”的帽子指日可待。