卵巢癌复发：到底有没有比CA125更好的预测方法？

记得几个月前，小觅蜂关注了“小饼干”这位觅友的一篇帖子：

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【详情请点击右方链接☞】复发了（2019-9-12）

腹股沟和腋下肿块，这也许是不可忽视的复发征象。可仅因为彼时CA125升高不明显，因此医生和患者都没有重视，没有去做进一步检查。耽误三个月后，CA125超标，此时再做PET检查才发现复发的问题。

对于中晚期卵巢癌患者来说，复发是个终身的难题。CA125等生化复发标记物让人“又爱又恨”，爱的是，它能让我早期发现复发征象。恨的是，它没有那么准确。有的时候没复发它却飙升的老高，可真的复发的时候，它又在关键时刻“掉链子”。

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众所周知，组织病理学活检是卵巢癌疾病诊断和基因型分析的金标准。但觅友们要明白的是，活检毕竟是具有侵袭性的检查，而且价格昂贵，不可能在临床随访过程中三天两头的做这种“切一刀”的检查。

近年来，随着基因检测和分析技术的发展，肿瘤复杂的演化过程被认识的越来越清楚。这使我们有能力对肿瘤发生、发展实现更加精确、实时的监测。而液体活检就是这样一种无创、经济且有效的检测方法，有望克服卵巢癌初诊与复发诊断困难的问题。

液体活检主要涉及以下一些内容：

循环肿瘤细胞(CTCs)

循环肿瘤DNA (ctDNA)

循环游离RNA

肿瘤源性胞外囊泡(TEVs)

肿瘤培养血小板(TEPs)

这些成分正是肿瘤原发灶或转移灶释放出来。原则上，只要能够发现这些成分，并分析其变化趋势，就能让我们及早发现卵巢癌！

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早在上世纪70年代，人们就发现，血液中存在游离的DNA分子（cfDNA）。后来人们进一步发现，癌症患者的血液中这种游离DNA分子的含量会更高。

1994年，科学家发现这些游离的DNA果然存在着致癌性的突变，也就是游离的肿瘤DNA（ctDNA）。证实肿瘤原发灶或转移灶向循环系统释放了这些DNA分子。

目前，随着二代测序（NGS）技术的逐渐成熟，临床上已经能够定量或定性的分析患者外周血中的游离DNA，并从中分析出肿瘤成分。

这是一种非常有前途的肿瘤研究工具，对卵巢癌患者的临床管理具有重要价值，具体就体现在诊断、预测和预后分析等方面。截至目前，全球已有40多项针对卵巢癌液体活检的临床研究，这些研究一定程度上认可液体活检在疾病管理方面的价值。

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2015年，国内学者通过对比研究卵巢癌患者血清中的cfDNA/ctDNA水平的变化[2]，发现cfDNA/ctDNA与卵巢癌发生发展存在相关性。

游离DNA在癌症患者血清中的水平会比良性病变要高，而晚期卵巢癌患者又要比早中期更高。这一研究的发现为卵巢癌的初诊与复发预测提供了依据。

在进一步的研究发现，和CA125或HE4相比，cfDNA/ctDNA水平变化能更准确的反应出卵巢癌病情。cfDNA的敏感性和特异性可以达到88.9%和89.5%，这一数据要高于CA125(75%和52.6%)，也要高于HE4(80.6%和68.4%)。

如果能把这三种诊断技术联合起来，能够使敏感性和特异性进一步提高到91.67%和84.21%！

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除了量的变化，cfDNA/ctDNA的分子改变也是液体活检的另一项“绝活”。

早在1999年，就有国外学者使用PCR技术检测了20例卵巢癌患者的杂合性缺失（LOH）和微卫星不稳定性（MSI），TP53突变是卵巢癌中最常见的，约占体细胞突变的96%。如果你的液体活检结构里有TP53突变的结论，一定要引起注意。最近一项研究，通过对cfDNA染色体不稳定性进行检测，其卵巢癌诊断的灵敏度远高于CA125[3]。

令人惊喜的是，cfDNA/ctDNA能做的可不止于此。液体活检的用途远超我们想象，除了用于早期诊断，还能用于治疗评估。

研究发现，cfDNA/ctDNA分析可使医生了解患者的肿瘤负荷，也就是在治疗期间评估癌细胞的数量、肿瘤的大小，从而让具体治疗方案的制定更加精准，让治疗更加有效。

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走在长期抗癌路上的觅友都知道，肿瘤这种疾病普遍存在着治疗抗性。也就是说，很多一开始效果很好的药，吃着吃着就耐药了。影像学发现耐药一般都滞后好多天了，怎样实时监测治疗反应呢？

研究发现，液体活检可以帮上忙。通过检测cfDNA/ctDNA，可以筛选出潜在耐药的患者，为他们制定新的的治疗方案，从而降低复发率，提高生存机会。

卵巢癌之所以容易复发，一个重要的原因是——“肿瘤术后残留”。

要知道，即使最高超的外科医生，使用最标准的外科手术，也不可能100%保证没有微小残留。这是因为肿瘤是一种细胞疾病，肿瘤细胞看不见摸不着，再精细的外科手术也不可能将其完全清除。作为一种潜在的复发源，它对患者的生存构成严重威胁。

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因此，评估肿瘤的残留情况就成为当务之急，针对cfDNA/ctDNA的液体活检恰好可以提供帮助。

研究发现卵巢癌患者血清DNA水平高低与术后肿瘤残余>1 cm显著相关，且复发风险较高[4]。这意味着，液体活检可以指导外科医生的手术，让他们特别注意到潜在的残留问题。

在预后方面，cfDNA/ctDNA预测的生存信息能帮助我们为癌症患者制定个人随访计划。也就是说，复发机会越大就应该有更高的复查频率，这样就能把肿瘤扼杀在“萌芽”中。

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临床确诊复发，一般要通过影像学检查。可是许多早期复发性病变，是无法通过影像学检测到的。一项研究显示，ctDNA可以比CT扫描早7个月诊断出复发性卵巢癌[5]。

复发性卵巢癌患者cfDNA和ctDNA中TP53和BRCA1的符合率分别为76.2%和95.24%，说明cfDNA/ctDNA完全可以用于疾病进展的监测。

复发监测是个难题，然，液体活检技术方兴未艾。

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小觅蜂相信，随着精准诊断技术的不断完善，卵巢癌复发、耐药这个“噩梦”一定会早日消失。希望“饼干”的妈妈也能利用这些最新技术避免“复发”、“耐药”的阴霾，早日康复！