盘点丨用于卵巢癌治疗的五大类抗血管生成药
虽然卵巢癌易复发，且晚期生存率不太乐观。但随着卵巢癌发病机制研究的逐步深入，在靶向治疗上还是取得了一些新的进展。这或许就是卵巢癌患者走向长期生存的一个良好开端。
说到靶向药，首先想到的是parp抑制剂。但其实还有一种靶向药物现阶段在卵巢癌领域的研究如火如荼。那就是——抗血管生成靶向抑制剂。
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肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节，肿瘤组织需依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要[1,4-8]。 血管内皮生长因子(VEGF)及其血管内皮生长因子受体(VEGFR)介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥重要作用。 抗血管生成靶向抑制剂就是靠高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体，来抑制肿瘤血管的生成，从而达到抑制肿瘤生长的效果[1-2]。 注：目前VEGFR家族包括血管内皮细胞生长因子受体-1(VEGFR-1)、血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮细胞生长因子受体-3(VEGFR-3)(Flt-4)及VEGFR共受体神经毡蛋白1和VEGFR共受体神经毡蛋白2[1,8-14]。 目前，有研究用于卵巢癌的抗血管生成靶向抑制剂有这些： 1、贝伐珠单抗 贝伐单抗作为首个获得FDA批准上市的抑制肿瘤血管生成（VEGF）的靶向药物，用于晚期及复发性卵巢癌治疗的有效性已被多项临床试验结果证实。 试验结果显示，贝伐珠单抗用于卵巢癌患者初始治疗，可显著延长患者的无进展生存期，贝伐珠单抗已在欧盟获准用于晚期卵巢癌患者的一线治疗。 图片来自：梅斯医学 在2014年，美国FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性、铂类耐药的卵巢癌患者，这也是第一个获FDA认证用于治疗卵巢癌的靶向药物。 不过，虽然现有的研究数据证明贝伐珠单抗可延长卵巢癌患者的无进展生存期，但贝伐珠单抗用于卵巢癌患者的治疗及维持治疗对于患者的总生存期并无明显延长。目前有关优化贝伐珠单抗使用的研究试验正在进行。 2、阿帕替尼 阿帕替尼是血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂，具有高效抗血管生成的作用。阿帕替尼在人体生物利用度高，安全性及耐受性良好。 上市前后一系列大规模的随机、对照临床试验证实，阿帕替尼在多种恶性肿瘤中具有一定的客观有效率和生存获益，如胃癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌等，尤其是在胃癌中。 图片来源：摄图网 目前有一项针对阿帕替尼治疗晚期耐药卵巢癌的疗效观察试验，研究数据表明： 1）已表现化疗耐药的卵巢癌患者，在使用阿帕替尼后仍取得了较好的药物反应，且其不良反应可控。初步研究提示卵巢癌患者使用阿帕替尼是有效且安全的。 2）阿帕替尼在耐药卵巢癌患者中的DCR（疾病控制率）和ORR（客观缓解率）均有70%，但仍需要远期的有关生存时间研究佐证。 阿帕替尼的常见副作用有：高血压、蛋白尿、手足综合征、腹泻，此外还包括乏力、口腔溃疡和声音嘶哑等。 其中高血压最为常见，发生率为69.5%；蛋白尿47.8%；手足综合症（HFSR）45.6%；骨髓抑制33.3%，3～4级血液学不良反应发生率为15.2%。 这些不良反应大部分为1～2级且可以控制。其它较少见的不良反应包括皮疹、疼痛、疲乏、肝功损害、腹泻、黏膜溃疡、呼吸困难、感染、呕吐、声音嘶哑、白化病、厌食。不良反应普遍出现在用药后的2-3周，出现以上情况无需过分担心，副作用是可逆的，一般在减量或停药后减轻。 3、西地尼布 西地尼布是一种口服高效选择性的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-1，2，3。在Ⅱ期临床研究中，西地尼布单药治疗复发性卵巢癌已显示其有效性。 ICON6试验结果显示，与单纯化疗组相比，西地尼布维持治疗组PFS延长2.0个月（11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022），主要的副反应为腹泻、粒细胞减少及过敏反应。 图片来源：摄图网 在临床研究中，西地尼布在体内体外均显示出抗肿瘤活性［15］。马里奥•内格里研究所的研究证实，西地尼布联合含铂类药物化疗可减少肿瘤扩散和腹水形成，并延长卵巢癌源患者移植小鼠的总生存期（OS）。 而铂类敏感患者用西地尼布，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长了7.2个月和27.7个月，这表明对铂类药物敏感的患者可从西地尼布治疗中获益。西地尼布还可增强化疗的疗效，即使是对铂类药物反应较差的肿瘤。 4、帕唑帕尼 帕唑帕尼是一种阻断VEGFR、PDGFR和c-kit等多个受体介导的血管生成、细胞增殖、肿瘤转移信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂，其中，VEGFR是帕唑帕尼最主要的靶点。 帕唑帕尼FDA批准的适应症为肾癌、软组织肉瘤，但为啥帕唑帕尼还能用于卵巢癌呢? 帕唑帕尼临床试验期间，研究组就针对卵巢癌患者使用帕唑帕尼进行试验，主要试验方法是在卵巢癌患者化疗与口服帕唑帕尼同时进行或化疗后使用帕唑帕尼维持治疗，试验的结果显示帕唑帕尼与化疗药品同时使用或维持治疗都显示出很不错的效果。 图片来源：摄图网 虽然FDA并未批准帕唑帕尼用于卵巢癌的适应症，但在目前卵巢癌靶向治疗药物帕唑帕尼仍然是一种很好的选择。 一项关于帕唑帕尼用于卵巢癌患者的II期开放性研究（800mg/d, po）（800毫克/每天，口服）在36名复发性卵巢癌和CA125升高的女性中进行，这些女性的CA125对铂类药物为基础的化疗方案有反应。研究发现，11名（31％）女性有CA125相关反应，在6个月时无进展生存期为17％。 5、尼达尼布 尼达尼布是一个三联血管激酶抑制剂，一项临床研究显示，在43例铂敏感复发卵巢癌患者中，服用尼达尼布作为维持治疗组中有16%的患者PFS达到36周，而安慰剂组仅为5%。 图片来源：百度图片（侵删） 有胃肠道疾病的卵巢癌患者需注意：尼达尼布的胃肠道副作用较为明显。发表在《柳叶刀》（the Lancet）杂志的一项来自欧洲的三期试验表明，尼达尼布能改善晚期卵巢癌无进展生存期，但要以胃肠道副作用为代价。 另有研究显示针对晚期卵巢癌患者，尼达尼布与紫杉醇/卡铂联用并作为维持治疗，结果显示尼达尼布组中位PFS高于安慰剂组（17.2个月vs.16.6个月，P=0.0239）。 尽管目前的研究证明以上药物对于卵巢癌有效果，但觅友们还是要经医嘱同意后服药，千万不可自行用药。 抗血管生成靶向药物在卵巢癌领域的研究还在进行中，提高有效率、减缓副作用、延长耐药时间等问题还需要进一步优化。相信在不远的将来，一定能够研究出如导弹般具有精准靶向能力药物，将肿瘤从身体里连根拔起。 封面图片来源：摄图网正版图库 责任编辑：卵巢癌互助君 积极的态度就是成功的保证。
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