化疗结束便束手无策？维持治疗来帮你！

2019年1月19日，首期“中国晚期卵巢癌维持治疗论坛”在昆明成功召开。

在这次会议上，谈到了维持治疗的重要性。

觅友们都知道，卵巢癌复发来得越晚，铂耐药的可能性越低，只要还能从铂类化疗药中受益，情况就不至于太糟。所以复发的间隔时间很大程度影响着患者的生存时长。

对于卵巢癌患者来说，维持治疗，最大的目的就是延长肿瘤复发的间隔时间。

维持治疗是指卵巢癌在完成充分减瘤手术和化疗周期数，肿瘤得到最大缓解后，再延长治疗，使患者保持获益的治疗方法。

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维持治疗适用人群：

1）初次减瘤手术/中间细胞减灭术后化疗达到完全缓解者；

2）初次减瘤手术/中间细胞减灭术后化疗达到部分缓解者；

3）复发卵巢癌在二次/三次化疗后达到完全缓解者；

4）复发卵巢癌在二次/三次化疗后达到部分缓解者；

维持治疗应在以上化疗结束后6~8周内开始。

在首期中国晚期卵巢癌维持治疗论坛上，专家们对维持治疗的方案达成了共识，维持治疗方案包括：

（1）抗血管生成维持治疗：化疗方案中包含抗血管生成药物者，从原有效方案中选择抗血管生成药物进行维持治疗，如贝伐珠单抗。

（2）换药维持：经过一线化疗后，换用其他适合维持的药物进行维持。对于换药维持治疗，推荐化疗结束后8周内尽早开始，如PARP抑制剂。

（3）组合维持：采用不同药物联合用于维持治疗，但目前仅限于临床研究。有多项研究正在探索PARP抑制剂联合抗血管生成药物、PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂、贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂等方案的治疗前景，还没有临床应用推荐[1]。

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维持治疗的药物选择目前有两大类：抗血管生成类和PARP抑制剂类药物。

血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素，拥有血供的肿瘤可以迅速生长并可发生侵袭、转移。

抗血管生成类药物便是通过抑制肿瘤血管生成来起到治疗的效果。

一项Meta分析综合了自2016年9月以来的15个抗血管生成药物临床试验（共9359例卵巢癌患者）的研究成果，该分析结果如下：

1）抗血管生成类药物用于初治或复发性卵巢癌患者：与对照组相比，初治/复发性卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）都明显延长，初治组的风险为对照组的0.88，复发组的风险为对照组的0.58；

2）抗血管生成类药物联合化疗并维持治疗可以显著延长卵巢癌患者的PFS（风险为对照组的0.66），和OS (总生存期)，风险为对照组的0.89；

3）具有高复发风险的患者临床获益更加明显，PFS最高可延长5.5个月，OS可延长4.8个月！

4）某种抗血管生成类药物：贝伐单抗单用于维持治疗效果与对照组没有差异[2]。

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抗血管生成药是可以显著延长PFS的一种药物，较PARP抑制剂出现的早，但该类药物如贝伐单抗，具有严重的不良反应。

常见不良反应包括高血压、蛋白尿、切口延迟愈合等；严重不良反应包括胃肠道穿孔、出血和动静脉血栓栓塞；少见的不良事件包括胃肠道外瘘管形成、可逆性后部白质脑病综合征等。

因此患有高血压、消化道溃疡、肠梗阻、肾病、术后伤口愈合延迟者应禁用或慎用此药。

与抗血管生成药物相比，PARP抑制剂有特异性BRCA突变的治疗优势，临床疗效和患者耐受都胜出一筹[3]，如奥拉帕利。

针对PARP抑制剂存在三项较为权威的临床研究：study19、solo-1Ⅲ期临床试验和solo-2Ⅲ期临床试验。

Study19是第一项在铂敏感复发卵巢癌中（不论BRCA是否突变）进行的大型临床研究，研究共纳入265例患者，研究使用药物为PARP抑制剂奥拉帕利。

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研究结果表明，与安慰剂组相比，奥拉帕利可显著延长患者无进展生存期（8.4个月vs4.8个月）。而在亚组分析中，奥拉帕利对BRCA基因突变患者PFS的延长效应更加显著（11.2个月vs. 4.3个月）

可见只要是铂敏感的卵巢癌患者都能从奥拉帕利的维持治疗中获益。

重要的是，在长达六年的随访中，有11%的铂敏感复发的卵巢癌患者一直接受奥拉帕利维持治疗而未发生疾病进展（其中约一半为BRCA没有突变或是没有检测的患者）。

奥拉帕利组与安慰剂组的不良反应发生率相比：恶心68% vs.35%；疲劳49% vs. 38%；呕吐32% vs. 14%；贫血17% vs. 5%，多数反应为1、2级。

Solo-1的研究对象为含铂化疗后部分或完全缓解、BRCA基因突变的人群，研究共纳入391例患者。该研究将PARP抑制剂——奥拉帕利单药作为一线维持治疗药物给予实验组。

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研究结果显示，在中位数长达41个月的随访中，奥拉帕利组未达中位PFS（中位PFS超过41个月），而安慰剂组中位PFS为13.8个月。

也就是说，奥拉帕利组较安慰剂组能够至少延长新诊断晚期卵巢癌患者的无进展生存期达3年之久。

奥拉帕利组所发不良反应多为1或2级，只有3度以上贫血发生略高（约21%），且多数不良反应经减量或停药后可缓解。

Solo-2的研究对象为以往接受过至少2线以上的化疗、铂剂敏感、存在BRCA1/2突变的复发性卵巢癌患者，研究共纳入295例患者。研究使用药物为PARP抑制剂奥拉帕利。

该研究结果显示，奥拉帕利维持治疗可延长铂敏感复发性卵巢癌患者（有BRCA突变）的PFS，奥拉帕利组PFS显著高于安慰剂组（19.1个月vs 5.5个月）。

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但奥拉帕利组3级或3级以上不良反应发生率相对较高，奥拉帕利组与安慰剂组的严重不良事件发生率分别为18%和8%[3]。

这三项研究说明，只要是铂敏感患者，无论是一线还是二线级以上治疗，无论BRCA是否突变，应用PARP抑制剂均能获益。

目前为止，联合PARP抑制剂与抗血管生成类药物的最新的试验是奥拉帕利联合贝伐单抗作为一线维持治疗的PAOLA-1三期试验。

PAOLA-1试验的研究对象是一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效的患者（无论BRCA有无突变）。在随后的一线维持治疗中随机接受奥拉帕利 贝伐单抗或者贝伐单抗单药进行治疗。

在试验研究中发现，相比于贝伐单抗单药，奥拉帕利 贝伐单抗一线维持治疗的PFS得到了显著的延长！

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这两类药物带来的无进展生存期的显著延长，对于延长卵巢癌复发间隔有重要作用。

而维持治疗延长的复发间隔，在一定程度上可以达到保持“铂敏感”的效果，使卵巢癌复发后的再治疗对铂类化疗依旧有好的治疗反应，从而有一个好的预后。

有些患者使用维持治疗甚至可以达到6年不再复发的效果，相当于临床治愈，大大延长了患者的总生存时间。

抗血管生成类药物与PARP抑制剂都可以延长PFS，两者联合更是势不可挡，大家是否看见了美好的未来在向我们招手？

参考文献：

[1]「专家共识」中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识（2019）[J].中国实用妇科与产科杂志，2019（6）：655-659.

[2]姜艳艳. 血管生成抑制剂治疗卵巢癌有效性meta分析[D].山东大学,2017.

百度文库

[3]张国楠, 石宇, 刘红. PARP抑制剂能开启卵巢癌治疗模式的新篇章吗?[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019, 35(01):37-40.

[4]找药宝典

封面图片来源：摄图网正版图库

责任编辑：卵巢癌互助君