Blood | 霍奇金淋巴瘤后放射性乳腺癌遗传易感新发现：PVT1 SNP（rs10505506）
治疗诱发的癌症是治疗第一原发癌症的潜在致命并发症，在用放射疗法治疗的霍奇金淋巴瘤的长期存活者中，乳腺癌是最常见的治疗诱发的癌症之一。近期，《Blood》上报告了一项全基因组关联分析的结果，研究鉴定了与霍奇金淋巴瘤幸存者发生放射性乳腺癌风险相关的基因变异（单核苷酸多态性；SNP）2。
Travis等3发现，25岁时接受40Gy剂量的放疗后，20年和30年乳腺癌的累积绝对风险分别为11％和29％。来自大型癌症登记处的数据显示，霍奇金淋巴瘤幸存者患乳腺癌的相对风险约是普通人群的6倍。因此，在霍奇金淋巴瘤的临床管理中，对放射性乳腺癌高风险个体进行前瞻性鉴定可以降低随后的癌症风险并改善患者的预后。
放射性乳腺癌风险的相关因素包括暴露年龄，累积放射剂量，放射野大小，放射野位置（纵隔或斗篷野）和早期绝经。有证据表明，遗传学是个体风险的决定因素，放射性乳腺癌风险的遗传因素是多基因的，由多种基因中多种低抗性遗传变异的共同遗传决定。基于这一前提，Opstal-van Winden等使用创新的方法来识别在霍奇金淋巴瘤幸存者中，与放射性乳腺癌风险相关的遗传变异。
首先，确定与放射性乳腺癌风险相关的变异体，然后利用这些变量为霍奇金淋巴瘤幸存的乳腺癌患者进行多基因风险评分（PRS），同时排除与霍奇金淋巴瘤风险相关的变异（见下图）。入组标准为年轻时暴露于辐射，且在淋巴瘤后至少8年患乳腺癌的病例 （见下图）。同时，研究设立了严格的病例对照，旨在最小化已建立的风险因素（例如暴露时的年龄）的影响，以便辨别与放射性乳腺癌风险相关的遗传变异。
该研究基于9个在统计学上与放射性乳腺癌风险显著相关的SNP进行PRS。卵巢放射暴露或全身烷化剂化疗可以消除卵巢功能，减少雌激素的产生，与霍奇金淋巴瘤幸存者中放射性乳腺癌风险的显著降低有关。
另外，不论放射暴露年龄如何，PRS适用于所有霍奇金淋巴瘤幸存者。该研究主要集中在“常见”的SNP，普通人群的最小等位基因频率（MAF）为0.1％。罕见的SNP可能也与放射性乳腺癌的个体风险相关，但其鉴定还需要大量研究。另外，还需要具有增强统计力量的大型研究来辨别基因-基因相互作用，并得出与全基因组研究中的多重测试相关的严格统计阈值。
除了预测个体风险，研究还鉴定了驱动放射性癌症发展的分子机制的敏感性变异信号。在研究鉴定的9个SNP中，最具统计学意义的是定位于染色体8q24上的长链非编码RNA PVT1基因（rs10505506），与c-MYC原癌基因相邻（见上图）。与没有放射病因的疾病相比，该基因座（c-MYC和PVT1）的高水平体细胞拷贝增加，在放射性乳腺癌中明显更常见。
此外，有研究发现该基因座的局部高水平扩增存在于初级乳腺上皮细胞和暴露于电离辐射后的永生化非转化乳腺细胞系中，这表明c-MYC / PVT1扩增是辐射驱动的乳腺转化中的早期体细胞事件。c-MYC和PVT1在人类肿瘤中几乎总是一起扩增，长链非编码RNA PVT1可以增加MYC蛋白的稳定性，被认为是MYC驱动的致癌转录活动的关键规律（见上图），敲除PVT1可降低MYC蛋白水平并减弱细胞的致癌潜力。
其他数据也表明MYC失调在辐射诱发的乳腺转化中的作用。Best等4发现PRDM1基因中的SNP与小儿霍奇金淋巴瘤幸存者的放射性癌风险（主要是乳腺癌）相关。PRDM1是c-MYC转录的负调节因子，但在携带风险变异的细胞中，响应电离辐射的PRDM1上调减弱，导致c-MYC表达升高和促增殖表型的获得。
总体而言，这些研究均表明，在转化的早期阶段， MYC失调是放射性乳腺癌的共同特征。因此，尽管需要其他研究来确定rs10505506变异的功能，但是PVT1 SNP可以调控MYC进而影响放射性乳腺癌的风险似乎是合理的。
霍奇金淋巴瘤儿童或年轻成人患者患放射性乳腺癌的风险非常高，且与过早死亡有关。这些研究数据可能有助于为霍奇金淋巴瘤患者的临床管理制定个性化风险适应策略，包括治疗诱发的乳腺癌的替代治疗和治疗后监测。
参考文献：
1.James M. Allan. Genetic susceptibility to breast cancer in lymphoma survivors. Blood. 2019;133(10):1004-1006.
2.Opstal-van Winden AWJ, de Haan HG, Hauptmann M, et al. Genetic susceptibility to radiation-induced breast cancer after Hodgkin lymphoma. Blood. 2019;133(10):1130-1139.
3.Travis LB, Hill D, Dores GM, et al. Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2005;97(19):1428-1437.
4.Best T, Li D, Skol AD, et al. Variants at 6q21 implicate PRDM1 in the etiology of therapy-induced second malignancies after Hodgkin’s lymphoma. Nat Med. 2011;17(8):941-943.
来源：医脉通血液科
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