乳腺癌剂量密集与标准剂量化疗方案再起争端！

接受标准联合辅助化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）的早期乳腺癌患者，与未接受化疗的患者相比，乳腺癌死亡率可降低约三分之一^[1]。研究发现，乳腺癌患者对化疗的绝对获益主要取决于其对乳腺癌复发和死亡的绝对风险的降低。

剂量密集化疗方案一直是近年来乳腺癌辅助化疗的研究热点，主要原理是通过增加单位时间的化疗药物剂量强度来预防癌细胞再增殖以达到改善乳腺癌结局的作用。

对于剂量密集与标准方案的疗效差异，目前一系列临床试验对其展开了研究，其中部分研究发现早期乳腺癌患者可以从辅助剂量密集方案中获益，而另一些却并未观察到获益的显著性。有观点认为，可能的原因为仅有特定类型的人群能从剂量密集化疗中获益，如不同的淋巴结状态和肿瘤分级等^[2,3]。

EBCTCG协作组Meta分析：

剂量密集辅助化疗可使早期乳腺癌获益

为进一步明确上述争议，英国早期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）对双周剂量密集方案和标准辅助化疗方案进行了Meta分析，并且对序贯和联合化疗方案进行了比较分析。该Meta分析共纳入26项随机对照研究（图1），涉及37298例患者。其结果曾在2017年SABCS进行了报道^[4]，现于2019年2月正式发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志^[5]。

图1 Meta分析纳入的研究

结果发现，与标准辅助化疗方案相比，采用剂量密集辅助化疗方案的乳腺癌患者的10年复发率更低（10年复发风险，28.0%vs 31.4%；RR 0.86；95%CI 0.82～0.89；P＜0.0001；图2），乳腺癌死亡率也显著降低（18.9%vs 21.3%；RR0.87；95%CI0.83～0.92；P＜0.0001；图3）。

图2 标准辅助化疗组vs剂量密集辅助化疗组的10年累计复发风险

图3 标准辅助化疗组vs剂量密集辅助化疗组的乳腺癌死亡率

此外，剂量密集组的无复发死亡（10年风险，4.1%vs 4.6%；RR 0.88；95%CI 0.78～0.99；P＝0.034；图4）与全因死亡率也低于标准化疗组（10年风险，22.1%vs 24.8%；RR 0.87；95%CI 0.83～0.91；P＜0.0001；图5）。

图4 标准辅助化疗组vs剂量密集辅助化疗组的无复发死亡率

图5 标准辅助化疗组vs剂量密集辅助化疗组的全因死亡率

而亚组分析表明，无论是通过缩短治疗周期间隔，还是通过全剂量序贯给药取代联合低剂量给药来增加辅助化疗的剂量强度，均可降低乳腺癌的10年复发风险和死亡率，且不增加其他原因的死亡率。此外，在ER阳性和ER阴性患者中，剂量密集化疗后复发率均可显著降低，其他患者或肿瘤特征间也无显著差异。

SaraAHurvitz教授：

剂量密集辅助化疗是否生不逢时？

来自美国洛杉矶加利福尼亚大学医学院癌症中心肿瘤内科专家Sara A Hurvitz教授针对该Meta分析结果在《柳叶刀》杂志上发表了同期评论文章——减法时代：早期乳腺癌化疗的加法^[6]。

SaraAHurvitz教授在文章中指出，该Meta分析确实具有一定临床意义，但把该研究结果放到当今的乳腺癌治疗环境中去，似乎是不合时宜的。SaraAHurvitz教授从研究设计及时代局限性两个方面对该研究提出了质疑。

剂量密集化疗是否符合靶向治疗时代的临床实践？

首先，随着肿瘤分子生物学和精准医学的发展，抗肿瘤药已从传统的细胞毒性作用向针对分子靶点的多环节作用方向发展，具有高选择性和高治疗指数的优势。该Meta分析纳入的是1985—2011年间的数据，其中半数患者未检测HER-2状态，而经HER-2状态检测的患者中有16%为HER-2阳性患者^[5]。但值得注意的是，首个抗HER-2治疗药物曲妥珠单抗于2006年才获批用于乳腺癌的辅助治疗，说明抗HER-2治疗在入组患者中并未得到充分的应用。因此，对于HER-2阳性患者，在有更好的治疗方案的条件下（抗HER-2治疗），是否还需要加强化疗的剂量强度仍有待商榷和大型研究证实。

其次，在高危ER阳性或BRCA突变的乳腺癌中，CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂等其他分子靶向药物的出现，剂量密集化疗方案是否能有获益仍需进一步的前瞻性研究来证实。

纳入研究本身也存在局限性？

该Meta分析入组的患者大部分＜70岁，且77%为淋巴结阳性的高危患者^[5]，而有研究已经证实，淋巴结阳性患者对于剂量密集方案可能获益更为显著^[2]，此外，越来越多的淋巴结阴性和ER阳性乳腺癌采用基于紫杉类（非蒽环类）的方案进行治疗，但目前尚无证明此类患者应用剂量密集化疗方案是否能获益的研究^[7-10]。因此，此Meta分析结果能否表明所有早期乳腺癌患者均能从剂量密集方案中获益也是不明确的。

最后，SaraAHurvitz教授认为，对于那些淋巴结阳性且必须使用蒽环类药物进行化疗的患者而言，剂量密集方案是可以考虑的，但对于淋巴结阴性、老年、HER-2阳性患者而言，剂量密集化疗的使用还是应该更为谨慎。随着化疗方案的不断优化以及分子靶向治疗的不断出现，剂量密集化疗的临床获益尚有待进一步的前瞻性研究进行全面验证。

刘健教授点评

真正改善患者生存的并不仅仅是方案本身，而更多是由患者自身肿瘤的生物学特性所决定的，如肿瘤的大小、淋巴结转移情况以及组织学分级等，因而针对不同的乳腺癌亚型，应采取不同的治疗方案。目前化疗的趋势是做减法，而靶向治疗及内分泌治疗则是做加法，虽然该研究由37298例的大数据来佐证：双周剂量密集化疗方案优于三周标准辅助化疗方案，但这结果与目前主流的治疗理念是矛盾的。因此，在推荐双周密集辅助化疗方案时要谨慎地选择可能适合的人群。另外，从2019年St.Gallen的投票环节中“是否同意在辅助或者新辅助化疗中推荐双周密集方案”只有61%专家同意推荐，仍有将近40%专家投反对或弃权票，说明国际上在推荐双周剂量密集辅助方案仍有争议。如何甄别能够从双周剂量密集辅助化疗方案中获益的人群，需要更多的循证医学证据支持，在应用双周密集方案时需具备毒性管理能力和尊重患者的意愿来制定个体化治疗方案。

审批号：SACN.DOC.19.03.2716

有效期至2020年10月