重大发现:PARP抑制剂可提高免疫治疗疗效

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一项新的研究显示,PARP抑制剂具有增强免疫系统的能力,并且可以帮助更多的患者从免疫治疗中获益。


研究人员发现,当使用PARP抑制剂治疗在修复DNA方面存在缺陷的癌细胞时,它们会激发出强大的免疫应答。这项研究改变了我们对PARP抑制剂工作原理的理解,并表明它们可以与免疫疗法一起使用,以提高其有效性。临床试验已经开始评估这种组合。

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近来免疫治疗取得了巨大的发展,许多患者已经从免疫疗法中获益。但通常只有10%至20%的患者会有反应,而许多其他患者的癌症则能够躲过免疫系统,达不到治疗的目的。由克里斯·洛德教授和苏菲·波斯特-维奈博士领导的伦敦癌症研究所和法国古斯塔夫·鲁西研究所的科学家们发现,PARP抑制剂可以揭露其中一些癌症如何逃避免疫细胞的检查。他们的研究发表在临床研究杂志上。

PARP抑制剂(如olaparib)阻断了细胞用来修复DNA的系统之一。它们被设计用来攻击在DNA修复方面已经有缺陷的肿瘤,尤其是具有遗传性BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。研究人员对从患者身上取出的肺癌组织进行了观察,发现那些DNA修复缺陷者体内的免疫细胞明显多于DNA修复系统功能正常的患者。这表明DNA修复突变刺激了对肿瘤的免疫反应。
他们还研究了来自非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌具有DNA修复基因突变的(如ERCC 1或BRCA)的癌细胞,以评估PARP抑制剂是否能增强这种免疫应答。当有缺陷修复系统的癌细胞被PARP抑制剂治疗以阻断其剩余的DNA修复系统时,它们就不能再修复任何DNA损伤,从而积累越来越多的DNA突变直到它们死亡。
研究人员发现,经PARP抑制剂处理的癌细胞中DNA损伤的积累触发了各种分子信号的释放,这些分子信号可以吸引免疫细胞进入肿瘤,这表明使用PARP抑制剂可以增强对这些癌细胞的免疫反应。
在一个ERCC 1缺陷的癌细胞株中,经PARP抑制剂处理后,50条信号通路中有24条被激活,而这与免疫系统有关。研究人员发现,PARP抑制剂可能被用于治疗DNA修复基因缺陷的肺癌,部分原因是这些新发现的对免疫系统的影响。通过在免疫治疗的同时联合使用PARP抑制剂,这种免疫反应可以进一步增强,从而更有效地杀死癌细胞。由于30%至50%的非小细胞肺癌患者ERCC1 DNA修复系统缺陷,这将开辟一种新的、更有效的治疗更多非小细胞肺癌患者的方法。

伦敦癌症研究所癌症基因组学教授ChrisLord教授说:


“这项研究的结果极大地改变了我们对PARP抑制剂工作原理的理解。我们现在知道,它们不仅通过破坏肿瘤细胞的DNA来杀死肿瘤,而且还通过吸引免疫细胞攻击它们-作为一种双管齐下的攻击-来杀死肿瘤。免疫疗法是一种真正出色的癌症治疗方法,但通常只有10%到20%的人对此有反应。找到肿瘤是免疫治疗的一半,通过吸引免疫细胞进入肿瘤,parp抑制剂可以使免疫治疗药物针靶向攻击肿瘤细胞。”

伦敦癌症研究所和法国古斯塔夫·鲁西研究所的联席主任Sophie Postel-Vinay博士说:


“我们的研究发现PARP抑制剂吸引免疫细胞来帮助杀死癌细胞。这为在免疫治疗的同时使用PARP抑制剂以进一步刺激具有DNA修复缺陷的癌细胞的免疫反应和提高治疗效果提供了理论依据。这将在今年晚些时候开始的肺癌、前列腺癌和膀胱癌的临床试验中进行评价。"

英国癌症研究中心的临床研究主任Ian Walker博士说:


“这项研究突出了实验室研究在帮助我们设计新的临床试验方面发挥的重要作用。找出使癌症药物更有效的新组合可以为难以治疗的癌症患者(如肺癌)开辟许多新的治疗选择。这是一个令人兴奋的发展,我们期待着PARP抑制剂是否能提高这些患者的生存率。”

Breast Cancer Now研究通讯经理Kotryna Temcinaite博士说:


“这些都是非常有希望的发现,再次表明PARP抑制剂在治疗多种癌症方面有多重要。这些药物不仅干扰肿瘤细胞修复DNA,它们可能还可以激发免疫应答,然后可以利用其他治疗方法。激活免疫系统来攻击肿瘤是一种令人兴奋的方法,它开始在乳腺癌中显示出希望。我们现在期待着看到PARP抑制剂联合检查点抑制剂如何在乳腺癌患者的临床试验中发挥作用。”


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