最最全面的乳腺癌2018年度学术盘点来了！| HR+早期乳腺癌篇
新旧交替之际，《医学界》特邀请国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授对2018年乳腺癌领域的重要临床研究进行了回顾，主要包括HR 早期乳腺癌、HER2 早期乳腺癌和晚期乳腺癌。今天首先来了解下2018年HR 早期乳腺癌有哪些治疗进展，并请持续期待精彩续篇~
文丨马飞 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
来源丨医学界肿瘤频道
乳腺癌严重威胁中国乳腺癌患者的生存，2018年发布的2014年中国乳腺癌数据[1]显示 ，中国乳腺癌新发病人口已经达到27.8万人，由乳腺癌导致的死亡达到6.6万，而且中国乳腺癌的发病率仍在快速增加中[2]。
乳腺癌的治疗由不同的进程程度决定[3]。
早期乳腺癌，以局部治疗为主，系统治疗为辅，进而追求患者的长期无病生存，以至于治愈；
晚期乳腺癌患者，因为很难治愈，因此更强调延长生命的同时尽可能提高患者的生活质量，减少疾病负担，主要接受系统治疗；
对部分局部晚期或者肿瘤负荷比较大的患者，手术前新辅助逐渐成为新的选择，能够让不可手术患者获得可手术机会，让不可保乳患者获得保乳机会，如果在新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）更能进一步预示患者具有更好的预后，同时新辅助治疗也逐渐成为新药研发的平台。
近些年来乳腺癌的治疗取得很大的进步，今年更是有多项令人惊喜的临床研究结果获得了报告，本文将分别针对2018年早期和晚期乳腺癌重要的临床研究进行回顾。
1 TAILOR-X研究：低危患者化疗降阶
TAILOR-X研究[4]是一项随机III期研究，在HR HER2-淋巴结阴性、21基因复发评分中等（11-25分）的早期乳腺癌患者中，对比化疗 内分泌治疗和单纯内分泌治疗。
研究入组了10273例患者，其中包括21基因评分中等的患者6711例，随机接受化疗 内分泌治疗和单纯内分泌治疗。采用非劣效设计，非劣效界值预设为1.322。
最终，该研究达到非劣效性主要研究终点，在意向性人群（ITT）中单纯内分泌治疗组的无浸润性疾病复发生存（iDFS）不劣于化疗联合内分泌治疗组（HR 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, P=0.26）。
在9年时，两组间具有相似的iDFS（单纯内分泌83.3% vs 化疗内分泌84.3%）、无远处复发间期（单纯内分泌94.5% vs 化疗内分泌95.0%）、无远处局部复发间期（单纯内分泌92.2% vs 化疗内分泌92.9%）和总生存（OS；单纯内分泌93.9% vs 化疗内分泌93.8%）。
图1TAILOR-X研究中，ITT人群9年事件发生率数据
化疗的获益在不同的RS评分和年龄（P=0.004）不同，化疗在年龄≤50岁和复发评分16-25分的患者中有获益。
图2 不同年龄组患者中两种治疗方案的比较
在HR HER2-腋窝淋巴结阴性且RS评分11-25分的早期乳腺癌患者中，辅助内分泌治疗与化疗内分泌治疗具有相似的疗效，但也显示年龄≤50岁的患者依然能够从化疗中获益。因此NCCN指南[5]推荐对淋巴结阴性HR HER2-且T>0.5cm的患者应用21基因检测指导方案选择。
2 ASTRRA/HOBOE：强化绝经前HR 患者内分泌联合卵巢功能抑制（OFS）
绝经前HR 早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗联合OFS的应用一致存在争议。
SOFT研究比较他莫昔芬 OFS vs 他莫昔芬单药，5.6年随访结果并未达到主要终点[6]，虽然8年长期随访结果显示具有显著差异，但仅是描述性结果[7]；
TEXT-SOFT联合分析中位随访5.7年结果提示，辅助依西美坦 曲普瑞林相对于他莫昔芬 曲普瑞林显著改善无病生存（DFS）[8]，而且9年随访结果获益仍持续[9]；
但在ABCSG-12中对比戈舍瑞林联合他莫昔芬vs戈舍瑞林联合阿那曲唑的疗效，结果显示阿那曲唑组对比他莫昔芬组的DFS率差异无统计学意义，而且在OS率方面，阿那曲唑组甚至比他莫昔芬组更差[10]。
因此如何进一步在临床中选择联合OFS与否仍需证据支持。ASCO上报告的ASTRRA[11]和HOBOE据[12]为此进一步提供了证据。
■ASTTRA研究
ASTTRA研究是一项前瞻性、随机、Ⅲ期临床研究评价了针对绝经前状态或化疗后卵巢功能恢复的HR 乳腺癌患者，OFS联合他莫昔芬治疗的有效性。主要研究终点和次要研究终点分别为5年DFS率和OS率。
研究招募1483例绝经前（年龄≤45岁）的HR 早期乳腺癌患者，既往完成了根治性手术、新辅助或辅助化疗。根据卵泡刺激素（FSH）的水平和月经情况，在2年内每6个月进行一次卵巢功能评估。当被确认为绝经前或者月经周期恢复时，则随机分组至接受5年他莫昔芬组（T-only）或5年他莫昔芬 2年OFS组（T OFS）治疗。最终有1282例患者被纳入研究当中。
图3ASTTRA研究设计
中位随访63个月结果显示：
T OFS组患者的5年DFS率为91.1%，而T-only组为87.5%（HR=0.686，95%CI 0.483~0.972；P=0.033）；
在T OFS组5年OS率为99.4%，T-only组为97.8%（HR=0.310，95%CI 0.102~0.941；P=0.029）。
图4ASTTRA研究主要终点结果
结论认为，对于绝经前和化疗导致的闭经恢复后，在他莫昔芬的基础上联合OFS能够显著改善患者预后。
■HOBOE-2研究
HOBOE-2（Hormonal BOne Effects-2）研究是一项多中心随机III期研究在绝经前乳腺癌患者中比较他莫昔芬 曲普瑞林（T）、来曲唑 曲普瑞林（L）或唑来膦酸 来曲唑 曲普瑞林（ZL）治疗。
图5 HOBOE-2研究方案
共纳入1065例ER/PR 的早期乳腺癌患者，最后一次月经在随机前1年内，随机接受T、L或ZL。
中位随访65个月，T组、L组和ZL组的5年DFS分别是85.4%、93.2%和93.3%。
ZL vs T 显著改善DFS（HR=0.52, 95% CI 0.34-0.80, P=0.003) 。
L vs T (HR 0.72, 95% CI 0.48-1.07, P=0.06) 和ZL vs L (HR 0.70, 95% CI 0.44-1.12, P=0.22) 无显著统计学差异。
图6HOBOE-2研究中T组、L组和ZL组DFS比较
安全性分析显示L组26例患者（7%），ZL组59例患者（17%）由于毒性或患者拒绝而早期停止指定治疗。T组、L组、ZL组的3-4级不良反应的发生率分别为4%、7%、9%。ZL组出现了4例下颌骨坏死。
在绝经前HR 早期乳腺癌患者中，唑来膦酸 来曲唑 OFS相较于他莫昔芬 OFS可以显著改善DFS；唑来膦酸 来曲唑依从性是问题；唑来膦酸 来曲唑和来曲唑的毒性更强。
越来越多的证据显示，内分泌治疗基础上联合OFS，能够改善绝经前患者的预后，但是如何选择适合接受OFS治疗的患者仍需要进一步探索，今年ASCO上公布的TEST-SOFT研究STEPP分析通过将不同风险因素进行组合进而评估患者的复发风险，为患者的选择提供了参考手段据[13]。联合OFS的安全性管理也是后续研究应关注的方向。
3 AERAS研究和EBCTCG META分析：延长内分泌治疗的利与弊
对于HR 乳腺癌患者来说，即使接受了5年的标准内分泌治疗，但在完成之后的15年后依然面临远处复发的风险[14]。然而延长辅助内分泌治疗超过5年的临床研究还存在矛盾[15]。SABCS上公布的AERAS研究[16]和EBCTCG的META分析[17]对延长内分泌治疗的模式进行了进一步探索。
图7延长辅助内分泌治疗超过5年的研究结果仍存在矛盾
■AERAS研究
AERAS研究（阿那曲唑延长辅助治疗随机试验）是一项芳香化酶抑制剂（AI）辅助治疗延长至10年的前瞻性随机、多中心、开放性的Ⅲ期试验。
该研究显示：
延长阿那曲唑治疗至10年对比停用阿那曲唑，显著提高DFS率（91.9％vs 84.4％, HR 0.548, P=0.004）；
但两组患者的OS率无显著差异（99.5％ vs99.6％, HR 1.389, P=0.665）；
且延长组患者的不良事件发生率高于停药组。
图8AERAS研究显示，延长阿那曲唑治疗至10年显著提高DFS率
■EBCTCG META分析
EBCTCG META分析是由早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）发起的一项纳入12项随机试验超过2万人的荟萃分析。
图9 EBCTCG META分析共纳入12项随机试验
其结果显示：
接受5年他莫昔芬内分泌治疗后绝经的HR 乳腺癌患者，后续给予~5年AI的延长内分泌治疗，可显著降低早期乳腺癌~35％的复发风险；
而接受过5年AI（含或不含他莫昔芬）治疗的HR 乳腺癌患者，后续给予AI的延长内分泌治疗可降低早期乳腺癌的复发风险~20%；
复发风险的降低出现在既往他莫昔芬治疗后的前两年和既往AI治疗之后的第三年；
淋巴结越多的患者获益更多；
内分泌治疗5年后，继续接受延长AI治疗的患者骨折发生率增加~25%。
延长辅助内分泌治疗超过5年会给患者带来临床获益[18]，但同时也会带来不良反应[19]和经济成本的增加，因此在临床实践中决定患者的治疗路径需要更加个体化的决策，需要考虑风险、疗效、毒性和依从性的管理[20]，期待未来能够更多的手段来解决精准治疗的问题。
参考文献 [1]陈万青等，中国肿瘤2018年第27卷第1期 [2]陈万青等，中国肿瘤临床2015年第42卷第13期 [3]https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf [4]Joseph Sparano et al. ASCO 2018; N Engl J Med 2018;379:111-21. [5]https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf [6]Prudence A. Francis, M.D., et al. N Engl J Med2015;372:436-46. [7]Gini Fleming, MD et al.SABCS 2017 [8]Olivia Pagani, M.D., et al. NEngl J Med 2014;371:107-18. [9]Prudence A. Francis, SABCS2017 [10]Michael Gnant, et al. LancetOncol2011; 12: 631–41 [11]WooChulNoh et al.ASCO 2018 [12]Francesco Perrone et al.ESMO2018 [13]Meredith Regan et al. ASCO 2018 [14]Pan et al. NEJM 2017. [15]vanHellemond IEG et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2018) 19: 26 [16]ShoichiroOhtani et al. SABCS 2018 [17]EBCTCG. SABCS 2018 [18]https://doi.org/10.1038/s41571-018-0145-5 [19]JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(1): djx141 [20]William Gradishar. ASCO 2018
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