小细胞肺癌终于有动作！新药获FDA孤儿药称号，疾病控制率超7成

美国时间8月6日，制药商PharmaMar宣布食品药品监督管理局（FDA）授予旗下lurbinectedin (PM1183)孤儿药称号，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）患者，数据显示该药治疗化疗后进展小细胞肺癌患者，疾病整体缓解率（ORR）可达39.3%，中位总生存期（OS）11.8个月。

在美国，小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的18-20%，虽然比例不高，但是这类肺癌的恶性程度更高，很多患者在确诊时就出现转移。由于现有治疗手段有限，一直以来这类肺癌的治疗预后不佳，患者的5年生存率大约5%。

孤儿药称号（Orphan Drug program）是美国FDA用于授予小众人群的研发药物称号，用于加速这类少数人群药物的研究，其定义为治疗美国年发病人数少于20万人的药物或疗法（美国每年月3.4万新发小细胞肺癌患者，中国的患者数量则明显高于这个数字）。

该称号是基于一项II期多中心篮子研究（NCT02454972）结果，该研究主要观察lurbinectedin 治疗各类实体肿瘤疗效，其中治疗小细胞肺癌组患者的结果在今年美国临床肿瘤学会年会（2018 ASCO）上公布，结果显示治疗疾病整体缓解率（ORR）达39.3%。

数据总结

关于研究

研究招募了68名患者，患者的中位年龄60.5岁（范围：40-83岁），其中43名患者为男性，25名患者为女性。患者的ECOG身体状态评分分别为0分（n=21）、1分（n=43）、2分（n=4）。患者病灶影响的部位或器官数量中位数为3个（范围：1-5）。

在所有患者中，68%的患者肿瘤呈巨块型表现，有1名患者在开始接受治疗时确认有中枢神经系统转移病灶。患者此前接受过的治疗中位数为1（范围：1-2）。

在此前的治疗中，有62%的患者有出现过疾病完全缓解（CR）或部分缓解（PR），还有12名患者（17%）治疗反应为疾病稳定（SD）。

治疗方案中，患者接受 lurbinectedin单药治疗，剂量为3.2 mg/m^2，输注时间1小时，每3周1次。研究的主要终点为ORR，次要研究终点为缓解持续时间、疾病无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

结果显示，在61名可评估疗效的患者中，24名患者治疗有反应，ORR达39.3%（95% CI, 27.1-52.7）。另有7名患者治疗后疾病稳定时间超过4个月，整体临床获益率（CBR）大50.8%（n = 31; 95% CI, 37.7-63.9）。另有14名患者的达到疾病稳定持续时间小于4个月。总计患者的疾病控制率（DCR）可达73.8%（n = 45; 95% CI, 60.9-84.2），患者中位持续缓解时间为6.2个月。

患者的中位PFS结果显示为4.1个月（95% CI, 2.6-5.7）。4个月时PFS率为51.1%（95% CI, 38.0-64.2），6个月时为36.3%（95% CI, 23.2-49.5）。中位OS为11.8个月（95% CI, 9.6-15.9），6个月OS率为 79.3% （95% CI, 67.6-91.0），12个月OS率为43.1% （95% CI, 22.5-63.7)）。

安全性方面，有66名接受lurbinectedin治疗的小细胞肺癌患者统计了治疗安全性。治疗最常见的1/2级不良反应（AEs）包括贫血（发生率86.4％），ALT升高（58.5％），疲劳（51.5％），AST升高（36.9％），中性粒细胞减少（31.8％），血小板减少（31.8％），恶心（31.8％），AP升高（24.6％） 呕吐（18.2％），厌食症（16.7％），便秘（10.6％），胆红素增加（9.4％）和腹泻（9.1％）。

患者最常报告的3级不良反应包括中性粒细胞减少症（16.7％），贫血（6.1％），ALT升高（4.6％），疲劳（4.5％），发热性中性粒细胞减少症（3.0％）和血小板减少症（3.0％）。 4级不良反应包括中性粒细胞减少症（22.7％），发热性中性粒细胞减少症（6.1％）和血小板减少症（4.5％）。

中性粒细胞减少导致8名患者用药延迟，以及10名患者用药减量。11名患者需接受G-CSF（集落刺激因子）治疗。

目前Lurbinectedin 症状全球开展针对非小细胞肺癌患者治疗的III期临床研究，研究代号为ATLANTIS 研究（NCT02566993），主要招募接受一线含铂化疗后失败的小细胞肺癌（SCLC）患者，研究观察Lurbinectedin联合多柔比星对比研究者选择（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或拓扑替康等）化疗疗效。

关于Lurbinectedin（Zepsyre，PM1183）

Lurbinectedin是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制剂，能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA聚合酶II在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化， lubrinectedin 可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。这个药物已经在多种实体肿瘤临床中表现出了活性，包括含铂类耐药的卵巢癌3期研究，针对BRCA1和BRCA2基因的转移性乳腺癌 2期研究，以及软组织肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。

这个药物是PharmaMar公司的第二款同类药物，第一款类似药物Trabectedin（Yondelis） 已经在美国及欧洲等多国上市，用于治疗部分软组织肉瘤患者，在欧洲还可用于治疗卵巢癌患者。

图：Trabectedin（Yondelis）和Lubrinectedin的药物研发及上市进展（来自官网）