【小贴士】BRCA基因检测，比你想象的更重要

BRCA作为明星基因，在检测领域热度不减。2017年ELSEVIER出版杂志之一The Breast就刊登了这样一篇综述，系统介绍了BRCA检测在美国目前的现状及其对乳腺癌、卵巢癌诊疗的影响。本文将结合综述内容对BRCA基因检测对乳腺癌和卵巢癌的临床意义进行解析。

（BRCA1/2基因结构）

乳腺癌和卵巢癌最常见的遗传性原因分别是遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC），主要是由BRCA1或BRCA2基因胚系突变引起。表1总结了多个研究在未选择家族史的个体中BRCA1或BRCA2的突变率。

Thompson、Mersch报道了对于BRCA突变携带者，终生罹患肿瘤风险明显增加，到70岁前乳腺癌和卵巢癌累积发病风险分别在47％-66％和40％-57％。

此外，具有BRCA基因突变相关的乳腺癌患者也具有相当高的其他或继发性恶性肿瘤的风险，例如前列腺癌，胰腺癌，胃肠癌（例如，胆囊，胆管，结肠和胃），黑素瘤等。其中，BRCA1相关的乳腺癌更常见为三阴性乳腺癌（TNBC）且恶性程度更高，而BRCA2突变更常见于散发性肿瘤。

幸运的是，BRCA1/2突变携带者的乳腺癌和卵巢癌患者在采取化学预防，预防性手术和适当治疗等方法后的结果可能和非携带者一样好。因此，BRCA突变检测对可能有突变的人至关重要，需及时采用遗传咨询，检测，筛选和预防措施。

本文重点讨论降低风险的手术，包括预防性对侧乳房切除术和双侧输卵管卵巢切除术，以及BRCA突变型乳腺癌细胞系对特定化疗药物的敏感性。作为本综述的焦点，BRCA检测对女性患者的影响主要从以下五方面阐述。

随着逐渐增加的检测意识和乳腺MRI筛查的普及，提前已知BRCA1/2基因突变状态可能有助于乳腺癌患者的早期诊断。这已经在82例BRCA1/2突变携带者的初诊乳腺癌回顾性分析中得到证实。

19.5％（16/82）的BRCA突变携带者在乳腺癌诊断前已知突变状态，其余66例患者在乳腺癌病理确诊后进行基因检测。

62.5％（10/16）的已知BRCA突变携带者在异常MRI后即诊断为乳腺癌，而其余的66例患者均在经过复杂的增强检查之后才确认为乳腺癌，浪费了宝贵的时间。

正因已知BRCA1/2突变状态患者诊断更早，更可能患有较小的肿瘤（p = 0.004）和淋巴结阴性疾病（p = 0.004）。

因此，已知突变状态的BRCA1/2突变携带者更可能获得早期诊断，从而病情较轻。这也证明了BRCA携带者可从早期检测的筛查中受益。

研究显示，预防性乳房切除术（PM）使得对侧乳腺癌（CBC）风险降低达97％。最近有三项研究表明，PM不仅降低CBC的风险，而且赋予了OS优势。

在Evans等人的一项前瞻性研究中，105例单纯性乳腺癌BRCA1/2携带者接受PM治疗，与未接受PM的对照组（593例突变携带者和105例特异性匹配）进行比较。女性选择PM的10年OS为89％，非PM组为71％（p<0.001）；其他两项研究也得出了类似的结论。因此，携带BRCA突变的乳腺癌患者接受PM治疗显著提升OS水平。

同时鉴于卵巢癌在BRCA突变人群中的发生风险较高，已建议有BRCA1突变的女性在35--40岁或一旦完成生育就接受输卵管卵巢切除术（RRSO）[2016NCCN]。

RRSO不但降低输卵管卵巢癌的风险，也减少乳腺癌的风险。10项研究共同报道了在BRCA突变携带者中接受RRSO的CBC和卵巢癌的风险显著降低。RRSO已成为北美和西欧用于预防BRCA1或BRCA2突变妇女罹患癌症的标准治疗。

如上所述，减少乳腺癌和卵巢癌的预防性手术是可提供给BRCA突变携带者的最佳预防性方法。然而，对于一些不适合手术的患者，用化学预防以降低其癌症风险可能是一个不错的选择。

两项研究表明，无论雌激素受体（ER）状态如何，他莫昔芬（三氧苯胺）的辅助性使用与BRCA1携带者的CBC风险降低50％和BRCA2携带者的CBC风险降低58％相关。

目前对无症状BRCA突变携带者的筛查建议包括一般检查，影像学检查和实验室评估。女性携带者的监测强调乳腺癌和卵巢癌的筛查技术。

普遍认为，具有更高终身乳腺癌风险的妇女，如由BRCA突变所导致的患者，应该进行更早和更频繁的筛查，同时考虑额外的影像学检查方法。表2总结了美国国家综合癌症网络（NCCN），美国癌症协会（ACS）和美国放射学会（ACR）发表的关于BRCA突变携带者的乳腺癌和卵巢癌筛查建议。

综述在检测时机的重要性讨论部分也提到了：BRCA基因检测对乳腺癌和卵巢癌的预防和监测等方面的影响之外，对化疗药物及靶向药物的疗效也存在一定的相关性。

有证据显示，BRCA突变患者可能对不同的化疗方案呈现不同的敏感度和疗效。目前证据较明确的是铂类药物，在BRCA基因突变的晚期乳腺癌中，铂类药物显示出良好的效果，可作为首选方案 。

其次，一些临床证据表明BRCA1/2突变患者可能对紫杉烷耐受 。最后，BRCA1突变携带者可能受益于蒽环类化疗方案 。因此，对于乳腺癌患者来说BRCA检测极有可能增加新辅助化疗的获益机会。

此外，指导PARP抑制剂的靶向药物治疗当属BRCA基因检测意义的重中之重。BRCA突变型乳腺癌细胞系对PARPI的敏感性已经在不同研究中充分体现。

继奥拉帕尼（阿斯利康）获得FDA批准用于治疗BRCA基因突变的卵巢癌患者之后，针对乳腺癌的临床Ⅲ期研究也于上个月宣布成功结束，达到临床设计的首要终点目标，结果显示可显著延长患者无进展生存期；同时，FDA加速批准了另外一个同类的PARP抑制剂药物Rubraca的上市，预示PARP抑制剂精准治疗BRCA突变的乳腺癌/卵巢癌等前景十分光明，BRCA突变检测的重要性更是毋庸置疑。

BRCA基因突变携带者的特定临床干预可以降低乳腺癌和卵巢癌的风险，并可能改善生存。因此，BRCA基因突变检测对高危人群及乳腺癌/卵巢癌患者来说是非常关键的。

研究表明，携带BRCA突变的妇女可从降低风险的手术中获益，以降低发生乳腺癌和卵巢癌的风险。

◦行RRSO以降低发病风险的最佳时段是30--40岁（生育后）

◦该群体中的RRSO使卵巢/输卵管癌风险降低80％，乳腺癌风险降低50％。

◦目前，NCCN建议携带BRCA1/2基因突变的30--40岁女性使用RRSO治疗

遗传检测是评估乳腺癌风险及治疗方案选择的一个要素。在患者诊断和高危人群筛选，手术降低风险，指导靶向药物及化疗药物选择等方面， BRCA基因突变检测的重要性日益显现，比你想象的更重要。