接受免疫治疗首先要知道什么是TMB！

最近两年，免疫治疗在肺癌的治疗领域掀起了惊涛骇浪，其中PD-1/L1更是被看做是“抗癌神药”，对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌，PD-1抗体已经取代化疗，成为一线的治疗方案，虽然目前未在国内上市，很多患者还是通过各种渠道寻找这一线生机，随着免疫治疗被越来越多的患者所了解，临床上很多肺瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而，免疫治疗并不是适合每一个人。

从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看，PD-L1的表达是否可以指导临床用药，选择获益人群，结论目前还不一致，这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的bio-marker。研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷（tumormutation burden, TMB）、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repair deficiency，MMR），这些潜在的bio-marker随着PD-1研究的不断深入而不断更新。一直以来，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，tumor mutation burden，TMB，是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。

本次会议上，一项重要的临床试验，CheckMate-032试验结果的公布，再次证实了这一点。

Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation（种系突变或胚系突变）和somatic mutation（体细胞突变），来自BioNinjia的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代，可以遗传，比如血友病，镰刀细胞贫血等。

1.体细胞突变→2.转录成突变mRNA→3. 蛋白酶加工突变蛋白→4.TAP介导的肽段转运进入内质网腔→5.与MHC I类复合物结合→6.T细胞识别细胞表面新抗原。

全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中，将超过100个突变/Mb称之为高TMB。

截至到2017年10月18日，FDA已经批准了4款PD-1/PD-L1抑制剂用于八类不同肿瘤的治疗，表1列出批准的时间和基本适应症（精准适应症全称请查阅FDA官方网站）。

有时肿瘤类型更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好，这听起来可能有点不可思议。

抗PD1和抗程序性死亡配体（PD-L1）检查点抑制剂可能有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫系统，如果你体内存在大量肿瘤新抗原，一旦重新激活你的免疫系统，它就有东西可抗击。

在初始验证和验证组（共65名患者），对比治疗无响应的患者，对治疗有响应的患者都具有较高的突变负荷。此外，高突变负荷组对比中、低突变负荷组，在客观反应率、无进展生存期和总生存期中均较高。

附：免疫疗法应答表

TMB（肿瘤突变负荷）是一项新兴的诊断方式，可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应，例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。

美国Foundation和范德宝大学的合作者已经公布了使用TMB的新数据支持，作为foundation one全面的基因组分析的一部分，可以帮助预测PD-1/L1的治疗效果的检测。这项结果将会添加到以往的证据中，来表明患者可以通过TMB预测免疫治疗的获益程度，这也让我们更加接近让最多的患者能从免疫治疗中受益的目标，为临床医生判定患者是否适合使用PD-1/PD-L1提供依据。