内分泌耐药的晚期ER+乳腺癌存在高频的转录重构突变

背景：

尽管个体间的致癌机制各异，但治疗耐药、癌症复发及重要器官转移均是癌症导致死亡的普遍原因。乳腺癌潜伏期长，纵向收集肿瘤标本的研究不多。本研究旨在全面了解原发和晚期ER 乳腺癌间的基因表达变化。

方法：

对50对病人匹配的原发和晚期ER 乳腺癌肿瘤（脑转移灶n=9，骨转移灶n=11，GI转移灶n=3，卵巢转移灶n=10，局部n=17）标本进行杂交捕获RNA测序。复发时间最长达14.1yr，中位时间是3.4yr。通过1380个癌症相关基因检测配对的复发灶和原发灶间差异表达的基因。评估所有病灶分散的纵向转录重构突变（LTREs）判断是否复发，分析某些亚组（如局部区域复发vs.远处复发）中是否存在高频LTREs。利用靶向药物RET（针对高频LTREs扩增）进行离体和体外实验探讨LTREs是否提示获得性耐药。

结果：

大部分转移灶的转录情况与匹配的原发灶一致，转移灶转化为HER2（n=4,12%）或luminal B亚型（n=5,15%）是导致两者差异最常见的类型。转移灶中可见基因水平上高频的LTRE扩增和缺失。高频LRTE扩增包括NCAM1（42%）、FGFR4（40%）、IBSP（36%）和SPP1（30%），而LRTE缺失包括RELN（42%）和ESR1（26%）。与局部区域转移灶(1/17,6%)相比，NCAM1 LTREs最常见于远处转移灶(20/33,61%)中（P<0.001）。脑转移灶（BrM）中最主要的LTRE扩增是RET，56%的ER BrM表达RET。切除的BrM离体培养体（n=3）及异种移植体（n=1）试验表明RET抑制剂cabozantinib具有显著的抗肿瘤活性。

结论：

综上所述，上述研究结果显示晚期乳腺癌中存在重要的、高频的、转移位点特异的LRTEs，这对于我们理解内分泌治疗耐药和肿瘤转移起到重要作用。鉴于多个亚组病灶中均出现高频特异LTREs，我们需要进一步开展LTREs的临床前和临床试验。