Shank3基因如何导致两种疾病？（自闭症及精神分裂症）

尽管已经知道精神疾病有很强的遗传成分，揭开每种疾病对应的基因是件很艰巨的任务。科学家们已经在包括自闭症等病人体内发现数百种突变基因，但是每个病人通常只有少数的突变。

更为复杂的是，一些基因突变导致不止一种的疾病。譬如一个叫Shank3的基因，已被证实与自闭症及精神分裂症有关。

麻神理工学院的神经科学家揭示了单个基因如何在不止一种疾病中起作用。这项研究结果发表在12月10日《神经元》杂志电子版上，他们发现，在小鼠身上，Shank3基因两种不同的突变产生了不同的分子和行为后果。

“这项研究提供了一个窥探到由同一基因的不同突变可引起大脑不同的缺陷机制，并可能有助于解释它们如何帮助不同的障碍，”冯国平，麻省理工学院神经学科学家说道。

冯国平表示：调查结果还表明，识别受突变基因影响的大脑回路未来或许可以帮助科学家发展个性化治疗。

破坏信息传递

由 Shank3编码的蛋白质出现在突触中（突触是一个神经元的冲动传到另一个神经元或传到另一细胞间的相互接触的结构。突触是神经元之间在功能上发生联系的部位，也是信息传递的关键部位）， Shank3编译的是支架蛋白质，这意味着它可把细胞内某一信号传递途径中的有关蛋白质组织成群，它用于协调接收神经递质之后的反应。

2011年，冯和他的同事发现，删除小鼠体内的Shank3基因将诱导两个自闭症最常见的特征 - 回避社会交往，和强迫、重复行为。一年前，蒙特利尔大学的研究人员确定精神分裂症患者遭受了Shank3基因突变，精神分裂症的特点是幻觉，认知障碍和异常社会行为。

冯想找出在Shank3上这两种不同的突变如何是导致不同的疾病的。他和他的同事们在小鼠身上培养出两种突变：精神分裂症有关的基因突变导致Shank3蛋白的部分缺失，而自闭症联突变导致Shank3蛋白的全部损失。

在行为上，这些小鼠具有许多共同缺陷，包括强大的焦虑。然而，自闭症基因突变的小鼠具有很强的强迫行为，重复刻板行为，这在带有精神分裂症突变的小鼠中很少见到。

在带有精神分裂基因突变的小鼠身上，研究人员发现一种被称为社会优越的行为。这些小鼠修剪胡须和面部毛发到了一个非常极端的程度。冯说，这是一个典型的为显示自己社会优越感的行为。

研究人员发现，这两个基因突变影响大脑回路的方式不同，他们作用于大脑中不同部位和不同功能阶段。自闭症基因突变在生命发展初期发挥它的作用，主要作用于大脑中的纹状体，这是参与协调运动规划、动机和行为习惯的部分。冯认为破坏小鼠大脑纹状体中的突触也能看到这些强迫行为。

携带精神分裂症相关突变基因的小鼠中，早期的发展是正常的。这表明早期缩短了的Shank3早期仍可正常编码，然而，在之后的生命中，缩短了的Shank3干扰了突触传导功能以及与大脑皮质层的连接，这部分具有主导功能，比如思考和做计划。这意味着蛋白质的不同部分，包括精神分裂症相关突变所缺少的那部分片段--对不同的个体来说是至关重要的，冯说。

建模的问题

虽然仅一小部分自闭症患者带有突变的Shank3基因，许多其他变异的突触蛋白质也与自闭症相关。未来的研究应该帮助揭示更多自闭症及其他疾病相关的基因和突变，冯表示。单独一个Shank3基因就有至少40个已识别的突变，他说。

“我们不能认为他们都是一样的，”他说，“要真正的模仿这些疾病，精确的重现每个人的基因突变非常重要。”

确切地了解这些突变如何影响大脑回路有助于科学家开发出相应药物，冯说，要达到这一点，这还有大量的工作要做。

他的实验室目前正在研究在带有自闭症相关基因突变SHANK3的小鼠早期发展阶段发生的事情，以及这些影响是否在发展过程中或在以后的生活是可以逆转的。

来源：ScienceDaily

链接：http://www.sciencedaily.com/releases/2015/12/151210125208.htm

翻译：圈圈