肝炎症对免疫疗法影响：科学家发现血清淀粉样蛋白的关键作用

2024年4月22日，宾夕法尼亚大学医学院（University of Pennsylvania School of Medicine）的研究人员领导下的团队发现了导致肝脏炎症的重要原因。肝脏炎症是全身其他部位肿瘤的常见副作用，长期以来已与肿瘤预后恶化有关，并最近被发现与免疫疗法反应差有关。 这项研究发现，癌症引起的肝脏炎症会导致肝细胞分泌一种叫做血清淀粉样蛋白（SAA）的蛋白质，这些蛋白质会在体内循环并阻碍T细胞——免疫系统中重要的抗癌武器——渗入和攻击其他部位的肿瘤。 该团队的高级作者、血液肿瘤科副教授、佩尔曼医学院（Perelman School of Medicine）的临床与转化研究主任Gregory Beatty博士表示：“我们希望更好地理解什么原因导致癌症对免疫治疗产生抵抗或反应，从而帮助设计更有效的治疗策略。我们的研究结果表明，肝脏细胞通过释放SAA蛋白质，有效地作为免疫检查站调节抗癌免疫，使其成为一个有前景的治疗靶点。” 这项研究基于该团队先前的研究成果，包括合著作者Meredith Stone博士和研究生Jesse Lee的有关癌症引起的肝炎症的研究。在2019年的一项研究中，他们展示了肝脏炎症如何促进胰腺肿瘤转移至肝脏。2021年，Beatty实验室的研究人员观察到，涉及到许多与肝转移有关的分子的全身性炎症与胰腺癌患者对免疫疗法的反应较差有关。这项最新的研究旨在更详细地调查肝脏炎症如何阻碍这些增强免疫的治疗效果。 首先，他们观察了胰腺癌的小鼠模型，测量了胰腺肿瘤中T细胞浸润的程度，这是抗肿瘤免疫活性的基本指标。他们发现，肿瘤中T细胞浸润较少的小鼠通常会出现更严重的肝脏炎症。这些小鼠还显示出更强的炎症信号通路IL-6/JAK/STAT3的迹象，这正是该团队在2019年的研究中发现的与肝转移有关的信号通路。 接下来，研究人员展示了肝细胞中STAT3活化与免疫细胞（叫做树突状细胞）的减少产生有关，这些免疫细胞对正常的T细胞反应至关重要。当科学家从肝细胞中删除STAT3时，树突状细胞的产生和T细胞活性得到恢复，之前仅有少量T细胞浸润的肿瘤开始有大量T细胞浸润。 最终，该团队发现，肝细胞中STAT3活化可通过诱导SAA蛋白的产生来抑制树突状细胞和T细胞的活性，这些蛋白质会靶向免疫细胞上的受体。删除SAA蛋白与删除STAT3具有相同的恢复免疫活性效果，并且增加了术后切除胰腺肿瘤的小鼠的存活时间和治愈的可能性。 为了了解小鼠模型的结果是否适用于人类，研究人员测量了那些已经接受胰腺肿瘤手术切除的患者的组织样本中SAA水平，并发现手术时SAA水平较低的病人术后的生存时间显著延长。 Beatty博士说：“在人类患者中的转化研究结果凸显了我们在小鼠中的发现的临床相关性。既然我们已经展示了肝脏炎症对免疫疗法产生了障碍，我们的下一步是看看是否可以通过靶向同样的通路来逆转已经存在肝转移的患者的炎症。” 该研究团队目前正在努力进行更进一步的动物实验研究，并最终开展临床研究，探索STAT3和（或）SAA抑制剂作为免疫疗法的附加治疗方法，例如在手术之前的治疗，以改善癌症患者的预后。 该研究得到了国家卫生研究院（National Institutes of Health）（T32 CA009140, T32-HL007439-41, K12-CA076931-21, R01-CA197916, R01CA245323, U01 CA224193和U01 CA224175）、Damon Runyon癌症研究基金（Damon Runyon Cancer Research Foundation）、PacMen联合研究组织（PacMen Consortium）、美国国防部（US Department of Defense）（W81XWH2110622, W81XWH2110621）、Stand Up to Cancer、Robert L. Fine癌症研究基金会（Robert L. Fine Cancer Research Foundation）、宾夕法尼亚沃斯塔尔专业癌症研究中心（Penn-Wistar SPORE in Skin Cancer）、美国癌症研究协会-The Mark基金会（AACR-The Mark Foundation for Cancer Research）和胰腺癌行动联盟（Pancreatic Cancer Action Network）的支持。