酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是携带表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方法。目前，临床上EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，包括一代EGFR-TKI（如厄洛替尼、吉非替尼）、二代EGFR-TKI（如阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（如奥希替尼）。然而，由于TKI获得性耐药，几乎所有患者最终都会出现疾病进展。
目前，人们对特定EGFR-TKI耐药机制的认识和识别在不断深入，克服这些耐药机制的新型治疗策略也在不断涌现。近日，Lung Cancer杂志[1]发表了一篇文章对此进行了概述，我们一起来看看。
- EGFR依赖性机制（涉及EGFR二次突变如T790M突变，C797S突变等）。
- EGFR非依赖性机制（涉及绕过EGFR信号通路的突变和组织学转化），包括MET、HER2 和野生型EGFR的扩增，涉及RET的融合（转染期间重排基因），KRAS、MEK 或PI3K突变，转化为小细胞肺癌。
MET：MET扩增占EGFR-TKI获得性耐药机制的5%~20%，经一线和二线奥希替尼治疗均可能发生（图1）。HER2：HER2编码ErbB2受体酪氨酸激酶，其扩增会改变MAPK和PI3K通路的激活。相对于三代EGFR-TKI而言，一代EGFR-TKI治疗发生HER2 扩增的情况更常见。融合：涉及BRAF、ALK、RET、FGFR3的致癌融合约占EGFR非依赖性耐药机制的1%，主要发生于三代EGFR-TKI二线治疗后。其他突变：例如胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）突变，在奥希替尼治疗后更常见。
图1 在EGFR突变NSCLC中引起TKI耐药的突变和扩增发生情况
1. EGFR突变靶向治疗
赛沃替尼是一种强效的高选择性MET抑制剂，也是我国目前唯一获批上市的MET抑制剂。Ib期TATTON研究评估了赛沃替尼 奥希替尼治疗EGFR突变耐药伴MET扩增的 NSCLC患者的效果，结果显示，在既往接受过三代EGFR-TKI治疗或未接受过三代EGFR-TKI治疗（T790M阴性或T790M阳性）的患者中，总体客观部分缓解（PR）率为48%。目前针对EGFR突变和MET 扩增的NSCLC患者的Ⅱ期试验正在进行，旨在比较赛沃替尼 奥希替尼与赛沃替尼 安慰剂的抗肿瘤活性。卡马替尼是一种强效、高选择性的小分子MET抑制剂。一项Ib/II期研究评估了卡马替尼联合EGFR-TKI吉非替尼治疗EGFR-TKI治疗失败后获得耐药EGFR突变NSCLC患者的效果，所有患者的总缓解率（ORR）为27%，确认MET扩增患者为47%。特泊替尼是一种高选择性MET抑制剂。Ⅱ期INSIGHT-2试验正在进行，旨在评估特泊替尼联合奥希替尼用于对奥希替尼获得性耐药后MET扩增的晚期EGFR突变NSCL患者的效果。Tivantinib（ARQ197）是一种选择性、非ATP竞争性MET抑制剂。在一项纳入45例TKI 耐药患者的试验中，厄洛替尼联合Tivantinib治疗的ORR为6.7%；人群未按T790M突变状态进行分层，仅有6.7%的患者确认存在MET扩增。埃万妥单抗是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体。Ⅰ期CHRYSALIS试验的一个单独队列结果显示，在奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者中，埃万妥单抗联合三代EGFR-TKI Lazertinib治疗具有抗肿瘤活性；在45例可评估患者中，ORR为36%。目前Ⅲ期MARIPOSA试验正在进行，旨在一线背景下评估比较埃万妥单抗 拉泽替尼与奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的效果。Trastuzumab emtansine（T-DM1）是一种由抗HER2抗体、不可切割连接子、有效载荷组成的抗体偶联药物（ADC）。一项 Ⅱ期研究纳入既往EGFR-TKI 治疗患者，在HER2免疫组化（IHC）3 肿瘤患者中观察到T-DM1治疗的ORR为20%。一项Ⅱ期“篮子（basket）”研究在18例接受过多种治疗方案（heavily pretreated）的HER2突变肺癌患者中，观察到T-DM1治疗的ORR为44%，中位无进展生存期（mPFS）为5个月。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是一种由抗HER2 抗体、可切割连接子和强效拓扑异构酶I 抑制剂组成的ADC。在一项Ⅰ期研究的HER2表达或HER2突变NSCLC患者队列中，T-DXd 治疗的ORR为55.6%，mPFS为11.3个月。一项在 HER2突变或HER2过表达的NSCLC患者中评估 T-DXd的Ⅱ期研究（DESTINY-Lung01）显示，在HER2突变NSCLC患者中，有55%患者获得确认客观缓解， mPFS为8.2个月；针对HER2过表达队列的中期分析发现，确认的ORR为24.5%，估计mPFS为5.4个月。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd；U3-1402）是针对NSCLC的唯一的HER3靶向ADC，由人类抗HER3抗体、可切割连接子和强效拓扑异构酶 I 抑制剂组成。在TKI耐药的异种移植模型中，HER3-DXd克服了厄洛替尼耐药和奥希替尼耐药。一项Ⅰ期剂量递增/剂量扩展研究在接受过EGFR-TKI治疗的EGFR 突变NSCLC 患者中评估了HER3-DXd的安全性和有效性，确认的ORR为39%，mPFS为8.2个月。Ⅱ期试验HERTHENA-Lung01正在进行，旨在转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者评估中HER3-DXd固定剂量给药或按照up-titration方案给药的抗肿瘤活性。另外，一项评估HER3-DXd联合奥希替尼治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的Ⅰ期研究也正在进行。人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）也称为肿瘤相关钙信号转导子2。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是一种新型的TROP2靶向ADC。Ⅰ期 TROPION-PanTumor01 试验在34例接受Dato-Dxd的NSCLC 患者中的初步结果显示，确认的ORR为35%，中位缓解持续时间为9.5个月；另外，29例（85%）患者存在EGFR突变，其中69%的EGFR突变患者既往接受过奥希替尼治疗。Sacituzumab govitecan（SG，IMMU-132）也是靶向TROP2的ADC，由抗TROP2免疫球蛋白G抗体（hRS7）偶联DNA拓扑异构酶I抑制剂（SN-38）组成。一项首次人体试验（first-in-human trial）显示，转移性实体瘤患者在接受SG（IMMU-132）治疗后具有良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。IMMU-132 试验的剂量扩展研究纳入178例接受过多种治疗方案的多种转移性癌症患者，接受8 或 10 mg/kg SG 治疗；结果发现，与8 mg/kg剂量相比，10 mg/kg 剂量可改善ORR和临床获益率。Ⅱ期试验TROPiCS-03正在进行，旨在成人转移性实体瘤（非小细胞肺癌、转移性小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌或子宫内膜癌）患者中继续评估SG的疗效。表1 EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC 的新型靶向治疗药物对于EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者的新治疗选择，存在着明显的未被满足的需求。上述在研的、有前景的、靶向或绕过耐药机制的靶向治疗（包括 MET、HER2和 HER3靶向疗法），为这些患者带来了新的希望！[1]Johnson M, Garassino MC, Mok T, et al. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: Focus on novel therapies[J]. Lung Cancer. 2022 May 21;170:41-51.
本文来源：医学界肿瘤频道
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