强化治疗，即指的是对于化疗后未达到预定治疗期望的患者，进行“升阶梯”的强化治疗。对于标准治疗后未达预计疗效的乳腺癌患者，强化治疗药物或许能带来意想不到的效果，帮助她们重燃抗癌信心。目前乳腺癌的强化治疗药物主要有卡培他滨、奈拉替尼、奥拉帕利、阿贝西利四员大将，以下我们就将针对它们的作用原理、治疗效果、不良反应与改善措施进行详细解读。三阴性乳腺癌新辅助治疗后，未达pCR的患者。三阴性乳腺癌辅助治疗后，淋巴结阴性的患者，继续服用卡培他滨1年。口服卡培他滨后，肠粘膜可以迅速吸收药物，经过一系列复杂的反应变成一种抗肿瘤物质，抑制癌细胞DNA的形成发挥抗癌作用。卡培他滨对肿瘤细胞有特异性杀伤作用，所以对正常组织损伤较小[1]。临床试验发现[1]，针对新辅助治疗的三阴性乳腺癌患者，如未达到pCR（病理完全缓解）, 可通过卡培他滨强化辅助治疗改善总生存期。也有荟萃分析[2]提示，在原有的三阴性乳腺癌辅助方案中加入卡培他滨可以显著改善总生存期与无进展生存期 , 提示卡培他滨具有很强的应用前景，这也奠定了卡培他滨在辅助化疗中的地位。pCR：指的是乳腺癌原发灶与腋窝淋巴结检查无癌细胞残留。总生存期OS：从试验开始到因各种原因导致患者死亡之间的时间。无进展生存期PFS：从试验开始到肿瘤发生任何方面进展或因任何原因死亡之间的时间。研究发现[3]，对于术后的早期TNBC患者 ，在标准辅助治疗方案上加用低剂量高频率的卡培他滨，也就是卡培他滨的“节拍治疗”，可以明显提高患者5年的无进展生存期。最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等。几乎一半的患者会发生手足综合征：表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。皮炎和脱屑较常见，但严重者很少见。这也是服药后常见的不良反应，主要表现为白细胞、血小板、中性粒细胞等指标的下降，但大多都不严重。餐后半小时服用，用温水吞服，服药后尽量继续饮用温开水200ml，以稀释药物，促进药物尽快通过尾部到达肠腔，减轻恶心呕吐。尽量减少手/足皮肤损伤的几率
夏日需要防晒、保湿，冬日需要保暖防冻
日常可以涂抹护手乳膏，保持皮肤湿润
与手/足直接接触的衣物鞋尽量宽松，减少摩擦
不可进行较重的体力劳动和激烈运动，以免手/足受压
通常情况下，大便次数增加至每天4次以下，属轻微症状，可通过饮食、习惯调节；若超过4次，可寻求医生服药缓解。洛哌丁胺是单纯性轻度至中度腹泻药物管理的主要手段，可作为腹泻的预防性或解救性使用。
避免摄取高膳食纤维食物，如糙米、麸皮、麦片、全麦面包、豆类、坚果。
鼓励饮水，吃流质或半流质等少渣食物，如米汤、清粥、鱼肉、蔬菜浓汤，以免加重腹泻。
腹泻时牛奶、茶，尽量不要碰，可以用适量果汁来代替，还能防止由此引起的体内维生素C缺乏。
少食多餐，建议(BRAT)饮食，即香蕉、大米、苹果酱和面包等低脂饮食。
①卡培他滨片不能掰开、碾碎或嚼碎服用，因为为了保证它能够在胃肠部位达到最好的吸收，因此它结构是特殊的。若是将它掰开、碾碎或嚼碎，那么特殊的结构便会被破坏，会影响药物的吸收，进而影响疗效。因此卡培他滨片需要整片吞服。②若与多西他赛联合，则需先服用卡培他滨，再使用多西他赛。三阴性乳腺癌辅助化疗后，淋巴结阴性/肿瘤＞2cm的患者，其中无BRCA突变的，继续服用卡培他滨1年。奥拉帕利是一种PARP抑制剂，适用于BRCA基因突变的患者，能够抑制PRAP，与同源重组基因修复缺陷形成某种复合物，从而引发癌细胞凋亡。在一项随机、对照，双盲的多中心临床试验中[4]，奥拉帕利的Ⅲ期临床试验数据显示:奥拉帕利辅助治疗的无浸润性疾病生存期显著长于安慰剂。另外，奥拉帕利将远端复发或死亡风险降低了43%。无浸润性疾病生存期指的是，从随机分组到下列事件之一首次发生的时间：同侧浸润性乳腺癌、局部区域浸润性疾病、远处复发、对侧浸润性乳腺癌、第二原发浸润性癌或任何原因的死亡。远端复发：指的是癌细胞扩散或转移到离原发肿瘤部位较远的器官或组织上。权威性较高的几次临床研究中，并未发现有服用奥拉帕利的严重不良反应，使用三年以后的患者最为常见的副作用是贫血、白细胞低下和疲劳等。姐妹们可以根据自己的血常规报告了解自己是否贫血，成年女性（非妊娠）血红蛋白＜110g/L，即可认为贫血。一些贫血状况较严重的患者应寻求医生进行治疗干预，轻症患者可以服用补铁或补血制剂或者通过饮食改善。补血饮食最重要的原则是均衡膳食。增加富含血红素铁、叶酸、蛋白质等造血原料的食物或富含维生素C等促进铁吸收的食物摄入。富含铁的食物：动物肝脏、动物全血、瘦肉和鱼肉等。芥菜、苋菜、菠菜等蔬菜中也含有一定量的铁，但是含量不够高。蛋黄当中的铁含量虽高，但其铁的吸收率仅为3%，无法真正补铁。富含维生素C的食物：柑橘类、花椰菜、猕猴桃等蔬果。白细胞下降是大多抗癌药物都有的副作用，大家可以选择升白针或者升白药物，一些食疗方也能发挥不小的作用。
① 奥拉帕利与部分药物合用时会出现相互作用，可能需要调整给药剂量，需联系医生或药师调整剂量。常见的与奥拉帕利有相互作用的药物列举如下：伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮康唑、伏立康唑、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、洛匹那韦/利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波西普韦、特拉匹韦等。② 奥拉帕利治疗期间避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因为这些食物中含有 CYP3A 抑制剂，可能会影响奥拉帕利疗效。③ 咖啡因会降低奥拉帕利的血药浓度, 也有可能会影响药物疗效。服药期间不宜饮茶和咖啡哦。曲妥珠单抗辅助化疗后淋巴结阳性，或曲妥珠 帕妥珠辅助治疗后淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌患者。奈拉替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止受体酪氨酸激酶及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。临床研究中， HER2阳性早期乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后，口服奈拉替尼12个月可显著改善无浸润性疾病生存率（iDFS）。同时，相对于未完成推荐治疗时间的患者，完成计划奈拉替尼治疗时间的患者具有iDFS，无远处疾病生存和总生存（OS）改善，这也提示了我们规范治疗的重要性！最常见的副反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口炎等。腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，通常可在治疗第1周发生。① 奈拉替尼可导致胆红素升高，若出现皮肤、巩膜黄染，应及时报告医生。② 在每天大致同一时间服用奈拉替尼，应整片吞服奈拉替尼（药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开）。激素阳性的新辅助内分泌治疗或辅助内分泌治疗期间的患者。在激素受体（ER）阳性乳腺癌中，CDK4/6信号通路活跃增加，癌细胞便出现异常生长。而如果抑制CDK4/6激酶的活性，就能抑制细胞增殖。当CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合应用于激素受体阳性乳腺癌上时，就相当于双重抑制，堵死了癌细胞生长的两条路，抗癌效果更佳。激素阳性乳腺癌患者在乳腺癌群体中所占的比重较大。通常这类患者早期的预后比较好，但远期预后却低于其他亚组。患者在治疗后的5年、10年、20年甚至是30年都可能存在复发转移风险。研究显示，对于激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，在内分泌治疗的基础上联用阿贝西利，2年无浸润性肿瘤复发生存率（IDFS率）为92.2%，显著降低25%复发风险，并且总体耐受性良好。有关阿贝西利的著名研究结果显示，阿贝西利 氟维司群可显著改善激素阳性患者内分泌治疗后的中位无进展生存期（16.4个月和9.3个月）和总生存期OS（46.7个月和37.3个月）。阿贝西利 芳香化酶抑制剂可显著延长既往未接受系统治疗的晚期乳腺癌患者的PFS（28.2个月vs 14.8个月）。CDK4/6i引起的腹泻大多发生在用药早期，随着治疗周期的延长，腹泻的发生率和严重程度显著降低。阿贝西利的肝毒性发生率略高，肝脏毒性表现为转氨酶升高，因此应在用药前、前两个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。VTE事件包括深静脉血栓、盆腔静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓，下腔静脉血栓以及肺栓塞。阿贝西利发生VTE的风险最高。因此，阿贝西利治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。（3）后续2个周期每月1次以及有临床指征时增加监测频次阿贝西利发生VTE的风险较高，治疗期间需关注和预防VTE的出现，如果没有危及生命，可以继续抗肿瘤治疗，结合抗血栓治疗。除了药物性预防外，还可以选择抬高患肢、避免脱水、主动活动、穿医用弹力袜等预防措施。强化治疗药物是乳腺癌治疗药物的一部分，医生也会根据患者的情况决定是否需要强化治疗，切不可自行服药。我们也相信随着医学的进步拓展，未来将会有更多优质的药物加入这一队列中，为乳腺癌患者带来更好的治疗。
封面图片来源：摄图网
责任编辑：乳腺癌互助君
参考资料：
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[2] Li J, Yu K, Pang D, et al. Adjuvant Capecitabine With Docetaxel and Cyclophosphamide Plus Epirubicin for Triple-Negative Breast Cancer (CBCSG010): An Open-Label, Randomized, Multicenter. Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2020, 38( 16): 1774-1784. doi: 10.1200/JCO. 19.02474.
[3]Wang X, Wang SS, Huang H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2021, 325(l):50-58. doi: 10.1001/jama.2020.23370.
[4] Tutt ANJ, et al. OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384（25）:2394-2405
[5] Holmes FA, et al. Improved central nervous system outcomes in patients with early-stage HER2-positive breast cancer who receive neratinib for the recommended duration: Findings from the phase 3 ExteNET trial. 2021 SABCS abs P2-13-21
