肺癌大咖点评EGFR、ALK和ROS1真实病例

肿瘤瞭望2022-05-16来自:觅健

李守山主任分享ALK阳性肺癌病例

患者为78岁的女性，2020年7月体检发现肺占位性病变，肿瘤指标偏高，自行至南京行PET/CT检查，考虑肺恶性肿瘤。2020年11月，患者在上海市肺科医院就诊，期间未行活检病理，服用吉非替尼三个月，后因消瘦明显遂停服。2021年2月，患者在泗阳县中医院就诊，胸部CT提示两肺散在炎性灶，右肺中叶局部实变不张；左肺多发钙化灶，右侧胸腔积液，主动脉及冠脉钙化。胸水癌胚抗原(CEA)为864.30 ng/ml。胸水基因检测发现ALK阳性，胸水丰度3.2%。患者有肾功能不全病史4年余。

2021年3月4日，给予“重组人血管内皮抑制素 90mg”胸腔内注射。3月11日，患者口服“克唑替尼 250mg bid”靶向治疗；3月18日，患者出现小便量少，自行暂停服用克唑替尼；3月24日出现呕吐、面色灰暗，伴有胸闷、气喘。入院后的检查发现肌酐和尿酸等指标明显升高，癌胚抗原下降到21.89ng/ml，考虑克唑替尼治疗可能产生疗效。后续给予“葡萄糖酸钙胰岛素”拮抗高钾血症，先后给予“米力农、新活素”改善心功能不全。4月1日的检查结果显示尿素氮和肌酐水平明显下降。4月2日起口服“克唑替尼 250mg qd”，一周后增加为“克唑替尼 250mg bid”。

2021年5月6日，患者在门诊复查肝肾功能，进行胸部CT检查。因肌酐较前明显升高，收住肾内科，同时暂停克唑替尼。胸部CT检查显示胸水消失。5月15日复查显示肌酐较前下降，血钾正常，予以出院。5月19日起开始口服“克唑替尼 250mg qd”至今。6月23日复查肝肾功能、肿瘤指标和接受胸部CT检查，结果良好。

诊疗过程

针对该病例的思考：肺癌患者治疗过程中出现重度肾功能不全，该如何应对？

病例点评

顾宇彤教授：

克唑替尼的肾毒性不算太严重，在开始治疗时，这位患者已存在轻度肾功能损害。对于同时存在肾功能不全和恶性肿瘤的情况，应该抓主要矛盾。如果克唑替尼“250mg qd”能控制住肿瘤，可使用该方案；如果不能控制肿瘤，不可因为担心肾功能而弃用“250mg bid”剂量。此外，患者接受克唑替尼治疗已经1年多，可使用头颅增强MRI排查颅内转移。

陈骏教授：

这是一个很好的病例。由于克唑替尼治疗这位患者有明显疗效，不能因担忧肾功能恶化而轻易舍弃克唑替尼。待洛拉替尼在国内上市后，可以尝试换用洛拉替尼。克唑替尼“250mg qd”可能使患者的血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。目前没有真正的保肾药，这位患者应该至少一周检测一次肾功能。

刘云鹏教授：

对于驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，靶向治疗药物是有效治疗方案的基础。然而，任何药物都有副作用，这就需要肿瘤内科医生权衡利弊，在制定治疗方案前，提前预判这些药物可能导致的毒副作用，治疗期间对不良反应进行监测和及时处理，从而帮助患者顺利完成治疗。

张超医师分享ROS1阳性肺癌病例

这是一位52岁的女性患者。2019年10月就诊于呼吸科，胸部强化CT发现左肺下叶背段占位；完善头颅强化MRI显示颅内多发异常强化影，考虑转移瘤。经皮肺穿刺活检病理提示腺癌。TTF-1( )，Napaink(弱 )，CK5/6(-)，CK14( )，P40(-)，KI-67(10% ) 。组织基因检测结果提示ROS1基因融合突变阳性。

2019年11月，患者开始服用克唑替尼靶向治疗。2020年1月，检查结果显示靶向治疗有效，脑病灶稳定，继续口服克唑替尼靶向治疗。2020年5月，完善头颅强化MRI显示颅内转移瘤较前缩小，胸腹部强化CT提示左肺下叶占位较前略变小，左侧胸腔积液较前对比同前。

2020年10月9日，患者转诊到肿瘤内科，诊断结果为左肺恶性肿瘤（腺癌 cT2NXM1 IV期），ROS1融合基因阳性，左侧胸腔积液，脑继发恶性肿瘤。2020年10月，给予头颅放疗（46Gy/23f）联合克唑替尼靶向治疗。2021年2月，头颅强化MRI提示颅内多发转移瘤，数目较前变多，体积较前变大。目前肺病灶的病情稳定，但脑转移灶继续进展。

2021年2月，开始行靶向联合抗血管生成治疗（克唑替尼口服250mg bid；贝伐珠单抗注射液1000mg d1 3W/次）。2021年7月，复查头颅强化MRI提示颅内多发转移瘤，较前数目减少，病灶较前变小。鉴于病情较前缓解，继续给予原方案治疗，直至2022年4月。2022年4月的疗效评估结果为病情稳定（SD）。

诊疗过程

针对该病例的思考：①脑病灶仍有残余病灶，目前评估稳定，如果后续脑病灶再进展，治疗选择有哪些？②目前免疫治疗对ROS1融合基因突变患者的获益如何（例如IMpower150研究可以带来哪些启示），有无真实数据借鉴？

病例点评

陈骏教授：

这位患者接受了较为简单的治疗方案，但实现了两年半的生存，目前病情稳定。如果后续脑病灶再次出现进展，可进行组织学检测和分子检测，以获取颅内病灶的更多信息，指导后续的治疗。患者的颅内病灶和肺病灶的组织学和分子分型有可能不一致。这位患者的颅内病灶缓慢进展，没有明显症状，在靶向治疗基础上联合局部放疗是合理的，但头颅放疗剂量（46Gy/23f）没有达到根治性的剂量。IMpower150研究中驱动基因阳性（EGFR和ALK）患者亚组的例数很少，试验结果还需要在更大样本中进行验证，而且四药联合的经济花费很高。联合使用克唑替尼和贝伐珠单抗治疗ROS1阳性NSCLC脑转移患者是一个很好的思路，然而该方案还没有得到指南推荐。

刘云鹏教授：

对于这位患者，TKI与贝伐珠单抗的联合方案是很好的选项。TKI药物与贝伐珠单抗联合使用，可以提高透过血脑屏障的能力，缓解转移灶和放疗造成的脑水肿。

杨中飞副主任医师介绍EGFR 21L858R 肺腺癌病例

患者为73岁的男性。2021年5月14日，胸部强化CT发现右肺上叶软组织结节，右肺下叶混杂磨玻璃灶，右前纵膈软组织肿块。根据影像学和病理结果，最终诊断为右肺恶性肿瘤(腺癌；cT4N2M0 IIIB期)。患者伴有细菌性肺炎、支气管炎、纵隔肿物、肺气肿、冠状动脉粥样硬化、胆囊结石和高血压。肺癌十种突变基因检测报告显示EGFR基因21号外显子L858R突变。

这是一位多原发肺癌患者，外科切除目前是标准治疗方案，非手术治疗手段包括消融治疗、立体定向放疗（SBRT）、放疗、化疗和分子靶向治疗等。鉴于患者年龄大，家属拒绝手术及放、化疗，因此选择靶向治疗。最终确定为达可替尼45mg qd。

2021年5月23日，患者开始达可替尼治疗。6月25日，第一次疗效评估显示部分缓解（PR）；副作用包括腹泻、甲沟炎、口腔溃疡和皮疹。9月2日和11月3日的疗效评估结果均为SD。考虑到ARCHER 1050研究中减量方案并没有影响其疗效，11月4日，达可替尼的剂量调整为30mg qd。

患者的治疗效果

总结：①21L858R突变具有独特的生物学特点和临床特征，且预后差，对EGFR-TKI的敏感性不及19 Del，有必要区分21L858R突变与其他EGFR突变。②在一线治疗21L858R突变NSCLC人群方面，达可替尼的PFS获益优于其他EGFR-TKI，且与联合方案HR值相似；不论单药方案还是联合方案，达可替尼均是至今唯一在21L858R突变NSCLC患者中具有OS获益的EGFR-TKI。③21L858R突变患者使用二代TKI耐药后T790M 突变率近40%，T790M 患者序贯使用三代EGFR TKI，将有机会进一步延长OS。

针对该病例的思考：①该患者出现指甲病变、口腔炎等，达可替尼是否需要减少用量？可使用哪些减轻副作用的药物？②该患者近期复查胸部CT处于SD，是否应干预前纵隔肿瘤？③该患者肿瘤进展后的治疗方案是什么？

病例点评

顾宇彤教授：

这位患者的治疗非常规范，治疗方案的制定和调整都有循证医学证据的支撑。达可替尼的起始剂量可能较高，对于老年患者，可以考虑30mg qd起始剂量。口腔炎没有太好的处理办法，应保持口腔清洁，可以含漱康复新液，维生素B2有利于黏膜生长；如果食道黏膜受损，可以饭前使用胃黏膜保护剂，比如膜固思达和硫糖铝等；口腔疼痛时可使用稀释的利多卡因进行处理。对于纵膈病灶，可以进行穿刺，如果情况有好转，可考虑小范围手术。晚期肿瘤患者的生活质量维持比消灭肿瘤更加重要，对于带瘤患者，需要给予相应的心理开导。在有条件的情况下，建议尽量选择全基因检测，并进行PD-L1免疫组化检测，信息越完善，后续的治疗选择越丰富。

刘云鹏教授：

不同EGFR-TKI的毒性谱存在差异，对于EGFR-TKI所致的副反应，临床医生应加强对症处理。

本文来源：《肿瘤瞭望》

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