患者耐受范围内，剂量越高越好？首个 K-Ras 抑制剂上市引发的思考

K-Ras是肺癌中最常见的基因突变，发生在大约25%的肺腺癌中。实际上 K-Ras 发现非常早，比 EGFR 早 20 多年，是发现的首批的癌基因之一，也是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。

然而遗憾的是，尽管前景很好，但 K-Ras 长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物，K-Ras 成为肿瘤药研发领域「不可成药」靶标的代名词。

2021 年 5 月 28 日批美国 FDA 加速批准了 Sotorasib（索托拉西布）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 K-Ras p.G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这是 FDA 批准的首个用于治疗 K-Ras 基因突变型非小细胞肺癌的靶向药物。

尽管 Sotorasib 取得巨大成就，但在剂量探索方面却遭遇非常大的问题。

临床研究数据显示低剂量组 Sotorasib 和高剂量组 Sotorasib 在药代动力学的药物暴露量、目标靶点饱和度和肿瘤缓解率方面表现相似。虽然 FDA 批准的剂量为高剂量 960 mg，但 FDA 明确要求研发厂商在药品上市后继续开展相关试验研究较低剂量是否也具有相似的临床效果。

Sotorasib 的研发公司安进（AMGEN）接受了这项要求，在 2022 年晚些时候开展一项临床研究：Sotorasib 960 mg qd vs. Sotorasib 240 mg qd 剂量疗效差异。

Sotorasib 剂量问题给我们带来一个思考：抗肿瘤药物剂量是越多越好还是越少越好？

The more the better？

现在新肿瘤药物剂量「The more the better」这个理论来自细胞毒性药物（化疗药物）开发时的经验，「The more the better」也意味着会将药物剂量爬坡试验中选择患者耐受范围内最大剂量作为推荐剂量。

但这个方法对于靶向药物理论上并不适用。

因为肿瘤细胞的靶点是有限的，增加剂量超过一定水平理论上是不会增强抗肿瘤活性的。再之，靶向药物往往需经年累月的长期使用，很多剂量限制性毒性往往经过多个周期使用后才会出现，而推荐耐受剂量仅是短时间的药物爬坡试验产生的，所以这种剂量只能代表短期药品使用耐受性，不代表长期可以选择这种高剂量模式。

这几年，因长期用药出现的不良反应，药物说明书剂量注册剂量减量修改也多次发生。所以，对于靶向药物来说，选择临床试验阶段的最高剂量的有效剂量用于治疗是存在很大的争议的。

图：部分抗肿瘤药物的剂量减量调整，参考文献 1

事实上，在药物研发上市过程中只有抗肿瘤药物更加倾向于将最终注册的剂量选择最大剂量，其他药物研发上市情况是完全不同的。

其他药物研发在确定初始剂量范围后，通常在随机试验中评估几种药物剂量，以表征剂量与疗效和安全性之间的关联，最终注册的剂量选择时往往更加考虑药品安全性，所以一般不会选择最高剂量作为最终注册剂量。

虽然「The more the better」存在很多争议，但抗肿瘤药物厂商依然喜欢选择最高剂量用于新药上市的注册剂量，最大原因是「药品有效性」往往是抗肿瘤药物治疗上市的最大阻碍，为了尽快上市获利厂家往往都会选择较高剂量的推荐。

安全性和有效性是药品上市必须权衡的两个点，其他药物上市对安全性要求的阈值是很高的，安全性往往是比有效性更加重要的指标，为了减少上市后药品安全风险，药物厂家也倾向于不选择高剂量作为注册剂量。但抗肿瘤药物中因为有细胞毒性药物（化疗药物）存在，监管部门和患者往往对抗肿瘤药物的安全性容忍度变得很高，大家往往更加在乎的是药品的有效性，所以多方面因素导致厂家也更加在乎有效性而忽略了安全性。

当然现在很多新药也开始注重药品安全性的问题，比如 PD-1 的「OK 双雄」纳武单抗和帕博利珠单抗在早期开发过程中，在随机和非随机队列中对多种药物剂量进行了临床评估，并进行了广泛的临床药理学分析，从而了解了受体占有率以及暴露与反应之间的关系。通过对广泛剂量范围的检查、建模的剂量、暴露反应等一系列数据支持，在保证药品疗效基础下，最终厂家选择了低于研究的最高剂量的剂量作为注册剂量。

过去一年，美国因新冠疫情导致很多抗肿瘤药物出现短缺，再加之对医护人员冲击，很多肿瘤患者不能准时使用到抗肿瘤药物。对此，FDA 也批准了很多药物延长给药时间间隔的方案，如帕博利珠单抗和西妥昔单抗，通过减少就诊次数提高患者便利性和安全性。

The less the better?

总之，新型抗肿瘤药物按照传统的细胞毒性药物一刀切式 The more the better 是值得商榷的，当然推翻这个观点并不意味着一刀切的选择 The less the better。研究厂商应仔细评估早期试验的暴露反应、疗效和安全性数据，提供多样性的剂量选择，而不是简单的自动选择最大耐受剂量。

对于循证医学，实践才是检验真理的唯一试金石。FDA 居然能先批准 Sotorasib 上市然后再开展剂量选择的临床试验，这可以说是前无古人、后面可能也没有来者了，相信这项重磅研究结果会给我们未来新型抗肿瘤药物的注册剂量选择带来更多的启示，我们将拭目以待。

本文来源：肿瘤时间

参考文献：

1.Mirat,Shah,et al.The Drug-Dosing Conundrum in Oncology - When Less Is More.[J].The New England journal of medicine,2021,385(16):1445-1447.

2. 林桐榆, 于世英、焦顺昌. 恶性肿瘤靶向治疗 [M]. 北京: 人民卫生出版社