秦文星教授：乳腺癌骨转移，患者最关心的10个问题
秦文星教授
上海长征医院肿瘤科
副主任、副主任医师、副教授
中国临床肿瘤学会青年专家委员会副主任 委员
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青委
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 委员
乳腺癌骨转移的特点有哪些？
秦文星教授:乳腺癌的骨转移是非常常见的一种转移的症状，伴有疼痛的骨转移可严重影响患者生活质量；在乳腺癌的几个分型中，HR阳性晚期乳腺癌发生单纯骨转移的比例更高，不过这类患者骨转移的疾病进展缓慢，整体来看患者预后也比较好。
骨转移发生是否有征兆，怎样来判断发生了骨转移？
秦文星教授:乳腺癌患者发生骨转移时一般会出现不明原因的骨酸痛、疼痛和骨折，进行临床检查后发现患者存在碱性磷酸酶升高、高钙血症等，便可怀疑是发生了骨转移。
不过，最终确诊骨转移，还需要进行MRI、CT和X线检查，可以帮助确认骨转移情况，并了解骨破坏的严重程度。总结来说，我们会从不同的维度去观察，综合发现和判断患者骨转移的风险。
哪些属于骨转移后骨相关事件？
秦文星教授:乳腺癌骨转移后骨相关事件（SREs）包括骨疼痛、病理性骨折、椎体压缩或变形、骨放疗后症状（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫所行的放疗）及高钙血症，严重情况下还可能引起脊髓压迫甚至截瘫。
晚期乳腺癌患者需要提前介入预防骨转移吗？
秦文星教授:针对骨相关事件，我们有早期治疗和晚期治疗的方案。早期的治疗方案我们更多的是针对手术后的患者，在这种场景下，我们更多的是预防性控制为主。对于晚期治疗的方案更对是以治疗为主，一方面是减轻患者的骨痛，另外一方面考虑杀灭肿瘤细胞。
发生了骨转移有哪些主要的治疗选择？
秦文星教授:对于发生了骨转移的乳腺癌患者，可以分为两个治疗方向。
第一个方向是局部治疗，局部治疗包括手术和放疗。手术治疗主要注意的问题是对于锥体骨转移治疗过程中可能会有截瘫的风险，当然也可以选择放疗，放疗的好处一方面可以减缓骨痛，另一方面可以减少截瘫的风险，同时也包括病理性截瘫的风险；
第二个方向是全身治疗，全身治疗一方面可以对症治疗，比如西乐葆这一类对症治疗的骨痛药物。但目前来看，最重要的还是骨转移全身治疗的骨靶向药物，包括地舒单抗和唑来膦酸，这些都是我们在实际临床实践中经常会考虑的药物。
发生骨转移就一定要用骨靶向药物吗？延迟使用会有什么危害吗？
秦文星教授:在治疗的过程中，延迟使用或者不使用都会增加骨相关事件的风险。
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一项关键研究表明，骨转移确诊后3个月以内启动预防治疗的患者SRE发生率仅4%，3个月以后启动治疗的发生率是42.3%，两者相差10倍。而且，一旦出现骨相关事件，后续骨相关事件的发生风险将显著增加，提升至60%以上。
骨相关事件不仅会导致患者疼痛、活动障碍，还会增加治疗费用，甚至会极大缩短患者的生存时间。据国内一项针对乳腺癌骨转移患者的生存分析结果显示，伴骨相关事件的乳腺癌骨转移患者比不伴骨相关事件的患者，生存时间由54个月下降至35个月，生存时间显著缩短[3]。由此可见，防治骨转移要趁早，把握骨转移确诊后3个月的黄金治疗时间，是有效预防骨相关事件发生的关键。
常用的骨靶向药物有双膦酸盐（如唑来膦酸）和地舒单抗，有什么不同？
秦文星教授:有以下三个不同点。
1.便携性。地舒单抗通过皮下注射方式给药，临床给药更加方便，对于卧床患者居家使用很友好，而双膦酸盐需要静脉输注，使用的场景和要求会更高一些。
2.安全性。唑来膦酸在使用的24-48小时内会有一个高热，在这个疫情期间，病人的压力会比较大。而相较唑来膦酸，地舒单抗的急性期反应更低，且地舒单抗不通过肾脏清除，对肾脏不会造成额外负担[4]。
3.药物效能。从临床实际使用上看地舒单抗优于唑来膦酸。
由于上述可看出，地舒单抗是优于唑来膦酸的优势在于：使用方便、不良反应比唑来膦酸低、药物效能比唑来膦酸高。
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相比唑来膦酸，地舒单抗能使乳腺癌骨转移患者首次出现骨相关事件的风险降低18%，且首次及随后多次出现骨相关事件的风险降低23%[4]。此外，相比唑来膦酸，地舒单抗可以显著延缓乳腺癌骨转移患者的疼痛加重时间，使得中重度疼痛的出现显著推迟3.9个月，减少阿片类止痛药的使用率[5]。
目前，地舒单抗作为骨靶向药物的适应证已经在国内获批上市，并且纳入国家医保目录，药物价格大幅降低，极大减轻了乳腺癌骨转移患者的经济负担。
如果乳腺癌患者已经出现了骨折等骨相关事件的情况下，是否还有必要继续使用地舒单抗呢？
秦文星教授:骨折等骨相关事件发生对病人的总生存期会有很大影响，可使患者的生活质量明显下降。而骨相关事件的全程疾病管理，从预防到后期的治疗，骨靶向药物如地舒单抗是必不可少的。因此，即便出现了骨折等骨相关事件的情况下，仍需要使用骨保护药并坚持按疗程用药，让骨折等骨相关事件更早得到缓解，骨质更早得到改善。
骨转移发生是否有征兆，怎样来判断发生了骨转移？
秦文星教授:骨靶向药物如之前提到的唑来膦酸，共识建议的使用时间是2年。对于地舒单抗来说，如果患者没有出现药物的不耐受，我们建议是坚持使用，做到骨相关事件的预防和治疗的全程化管理。
使用骨靶向药物是否有副作用？应该怎么办？
秦文星教授:临床实践来看，骨靶向药物都会有各自的副作用。比如，唑来膦酸会有持续的高热，下颌骨坏死，对于肾功能低下的病患，由于唑来膦酸是通过肾功能清除，还可能会引起肾脏不良事件。而地舒单抗也存在一定的副作用，比如可能会出现低钙血症和下颌骨坏死。
不过值得注意的是，唑来膦酸和地舒单抗针对下颌骨坏死区别在于，地舒单抗引起的下颌骨坏死是可逆的，患者更容易接受。同时，用药期间补充钙和维生素D能有效预防低钙血症，也能增强骨质。
封面图片来源：稿定设计
责任编辑：乳腺癌互助君
参考资料：
[1]王如良, 江泽飞. 骨改良药物在乳腺癌骨转移治疗中的应用进展. 临床肿瘤学杂志, 2016, 21(005):458-461.
[2]LiptonA, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid forprevention of skeletal related events: A combined analysis of 3 pivotal,randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer, 2012, 48(16) :3082-3092.
[3]何沁,臧仕昭,鲍其远,沈宇辉,张伟滨.乳腺癌骨转移发生骨相关事件的危险因素及其对患者生存期的影响[J].中华解剖与临床杂志,2019,24(3):245-249.
[4]Stopeck AT, Lipton A, Body J-J, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. JCO. 2010;28(35):5132-5139.
[5]Cleeland CS, Body J-J, Stopeck A, et al. Pain outcomes in patients with advanced breast cancer and bone metastases: Results from a randomized, double-blind study of denosumab and zoledronic acid. Cancer. 2013;119(4):832-838.
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