前沿快报！这些新疗法或将拯救卵巢癌的高死亡率！

化疗一直是卵巢癌的有效治疗手段之一，但有不少患者会产生耐药，从而导致病情进展，因此出现铂耐药的患者，由于后续有效治疗方案有限，大多有较差的预后。

8月16号，黏着斑激酶（FAK）抑制剂IN10018获得美国食品药品监督管理局（FDA）的快速通道认定，该药主要适用于铂耐药卵巢癌患者。现有的临床数据显示，IN10018联合化疗在铂耐药卵巢癌患者中具有显著的协同抗肿瘤效果。

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或许觅友们对于“快速通道认定”并不理解，其实就是FDA认为IN10018抑制剂具备解决未满足的临床需求的潜力，因此FDA将在早期介入指导，让该药物在研发过程中少走弯路，以加快整个研发进程，让患者尽快接触到该药物。

除了这一喜讯之外，新药IMGN853在8月2日已获国家药监局批准进行中国关键性单臂临床试验。IMGN853是全球首个针对叶酸受体阳性卵巢癌的抗体偶联药物，用于治疗叶酸受体高表达的铂耐药卵巢癌患者。

IN10018抑制剂的快速通道认定和IMGN853临床试验的获批，都意味着它们与患者们“见面”的日子指日可待，这些新药物也有望填补卵巢癌晚期铂耐药的治疗缺陷。

卵巢癌之所以死亡率较高的原因，很大一部分是源于早期临床症状不显著，且缺乏有效的诊断指标。在2021年7月的《Cell》学术杂志中有一篇关于ADP-核糖的研究引起了互助君的注意[1]，该研究发现了卵巢癌的致命弱点和新的生物标志物。

W.Lee Kraus博士认为，在探究癌细胞为什么会放大基因、提高蛋白质水平或上调关键的细胞通路的同时，这些问题也为我们提供了癌症的致命弱点。若从以上问题入手，将这些变化阻断，就有杀死癌细胞或抑制其生长的可能。

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基于Kraus博士的这个想法，其团队发现，卵巢癌具有独特的NMNATs（一种转移酶）表达模式，与非癌性卵巢组织相比，卵巢癌患者有较高的NMNAT-2水平，而NMNAT-2能够控制细胞质NAD 的水平，NAD 通过PARP-16来支撑核糖体蛋白的单核ADP-核糖基化（MARylation）过程，从而促进卵巢癌细胞的增殖。

根据这一机理，该研究确定了单核ADP-核糖细胞和NMNAT-2能够作为卵巢癌的潜在生物标志物，而这也可能有助于临床医生判断患者的反应是否良好。Kraus博士也指出，若是有PARP-16抑制剂的出现，将有效阻断单核ADP-核糖体的作用，进而抑制卵巢癌细胞的增殖。

虽然目前还没有正在进行临床试验的PARP-16抑制剂，但一些医学团队正针对PARP-16的特异性进行着开发和探索，相信将会在不久的将来听到关于它的好消息~

说起耐药，除了一些对铂类化疗产生耐药性的患者之外，还有部分患者会对PARP抑制剂耐药。6月17日，一篇发表于《Nature Cancer》学术杂志上的论文为PARP抑制剂耐药患者带来了喜讯：他们发现新生霉素对PARP抑制剂耐药的卵巢癌细胞有效[2]。

其实在最早时，新生霉素是用于治疗感染的香豆素类抗生素，但随着更强而有效的抗感染类药物的相继问世，新生霉素逐渐退出了人类疾病治疗市场，转向农业和水产养殖业领域发展。然而近年来，又重新返回到医学界的视野之内......

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研究团队发现，新生霉素的作用靶点，是DNA聚合酶θ，而携带BRCA1/2突变基因的肿瘤细胞在生长和存活过程中恰巧依赖于DNA聚合酶θ。

因此，该研究证明了新生霉素能够通过抑制DNA聚合酶θ的活性来达到杀灭肿瘤的效果，并且发现，携带BRCA1/2突变基因的肿瘤细胞在对PARP抑制剂耐药后仍能对新生霉素敏感。

该结论虽是在小鼠模型中得到的初步结果，但研究团队计划于今年开展新生霉素治疗卵巢癌的I期临床试验，试验结果会是如何呢？觅友们敬请期待~

在前年的一项研究中发现，卵巢癌化疗失败的原因可能是由于耐药肿瘤干细胞缺乏可靶向作用所导致的[3]。基于此，互助君看到一篇发布于8月13日的论文，里面提示了肿瘤干细胞可能是根治卵巢癌的潜在靶点[4]。

该研究表明，卵巢癌干细胞标志物CD133的水平高低，可以起到预测患者生存期的作用，而CD133的表达与卵巢癌的不良预后及化疗耐药性的增加密切相关；其余卵巢癌干细胞标志物如CD24、乙醛脱氢酶1、CD44、CD177、上皮细胞粘附分子，同样是卵巢癌耐药治疗的重要作用靶点。

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除此之外，近日还有研究发现[5]，Wnt通路是一条高度保守的信号传导通路，当它被异常激活时，则与肿瘤的发生发展有着密切的关系，因此Wnt通路也为卵巢癌的临床治疗提供了新思路。而Wnt通路中也有着潜在的卵巢癌治疗新靶点，如DKK1、CGX1321、Wnt974等等。

参考资料：

[1] Sridevi Challa, et al. Ribosome ADP-ribosylation inhibits translation and maintains proteostasis in cancers.

[2] Jia Zhou, et al. A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors.

[3] Roberts CM, et al. The role of intra-tumoral heterogeneity and its clinical relevance in epithelial ovarian cancer recurrence and metastasis.

[4]《卵巢癌干细胞标志物与化疗耐药研究进展》陈百奇等

[5]《Wnt信号通路与卵巢癌治疗新进展》裴越

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责任编辑：觅健互助君