BRCA没有突变，维持治疗该选贝伐单抗还是PARP抑制剂？

对于BRCA1/2有突变，或者HR有缺陷（HRD阳性）的患者来说，选择维持治疗是一件比较容易的事情。

但是，对BRCA1/2未突变，HR也没有缺陷的患者来说，要选择维持治疗的方案就比较“纠结”了，如果要维持治疗，几种维持治疗的疗效好像都没有特别好，如果不维持治疗，直接进入空窗期又容易担心复发。

该怎么办呢？

那么就让互助君来帮大家分析分析，哪种维持治疗的方式比较适合HRD阴性的卵巢癌患者吧。

指南推荐的维持治疗


在分析各维持治疗方式的优劣之前，我们先来看看最权威的指南对维持治疗方式的推荐。
2021NCCN指南推荐，Ⅱ～Ⅳ期的HRD阴性卵巢癌患者，在经历过初始治疗达到完全缓解或部分缓解后，可以这样选择维持治疗方案：


  • 如果患者在化疗时联用了贝伐珠单抗，那么可以选择贝伐珠单抗进行维持治疗。


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图片来源：摄图网

如果患者复发了，并且是铂敏感复发，化疗后也达到了完全缓解或部分缓解，那么：

  • 化疗中如果有联用贝伐珠单抗，可以选择贝伐珠单抗进行维持治疗；

  • 如果化疗中未联用贝伐珠单抗，并且以前没用过PARP抑制剂，那么可以选择尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利；

  • 如果以前使用过PARP抑制剂或复发后使用过贝伐珠单抗，则暂时不支持使用PARP抑制剂进行维持，因为这种情况下再使用PARP抑制剂的资料有限。


那么这些治疗方案都有什么特征？化疗期间到底该不该联用贝伐珠单抗？
接下来，让我们来分别查看一下相关临床试验的数据吧。

贝伐珠单抗一线维持：

增加无进展生存期，不增加总生存期


在说贝伐珠单抗的疗效之前，我们先来了解一下这两个词的意思：①无进展生存期：患者从治疗到疾病进展或死亡的时间；②总生存期：患者从治疗到死亡的时间。
其实在2018年，使用贝伐珠单抗进行一线维持的临床数据就出来了。这个临床试验叫做GOG-0218，一共入组了1873位患者，这些患者被分成了三组：
第一组患者：正常化疗；
第二组患者：化疗中加入贝伐珠单抗；
第三组患者：化疗中加入贝伐珠单抗并且在结疗后用贝伐珠单抗进行维持治疗。
对三组进行治疗后随访发现，第三组和第一组相比，疾病进展的风险降低了28%，前者的中位无进展生存期比后者多了2.8个月（分别为14.1个月和10.3个月）。
也就是说，贝伐珠单抗维持，可以延长卵巢癌患者的无进展生存期。

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图片来源：摄图网

但是，贝伐珠单抗维持并不会使患者的总生存期增加。
研究者们对三组的总生存期进行了分析，发现第一组的总生存期为41.1个月，第二组的总生存期为40.8个月，第三组的总生存期为43.4个月，三组的生存期并没有显著差异，贝伐珠单抗并不能带来总生存期获益。
总结：贝伐珠单抗可以延长无进展生存期，使患者复发时间延后，但不能延长总生存期。

PARP抑制剂维持：

数据不全，但有获益

PARP抑制剂的相关研究比较多，但总生存期数据目前比较少，与HRD阴性卵巢癌患者有关的试验数据也并不全面。
1）奥拉帕利的维持治疗：
奥拉帕利有专门针对无胚系BRCA1/2基因突变铂敏感复发患者的临床试验，这个试验的名字叫OPINION。
这个试验没有对照组，但分别分析了不同基因状态的卵巢癌患者，在使用奥拉帕利维持治疗后的无进展生存期，其中HRD阴性患者的中位无进展生存期为7.3个月。
另外一个相关的临床研究Study-19中，入组了一些铂敏感复发的卵巢癌，该研究证实，奥拉帕利是可以延长无BRCA突变的卵巢癌的无进展生存期的（7.4 vs 5.5个月），但这个数据中没有排除HRD阳性患者。

总结：奥拉帕利暂无HRD阴性患者一线维持数据，可延长无BRCA突变铂敏感患者无进展生存期。

2）尼拉帕利的维持治疗：
尼拉帕利的PRIMA研究中有HRD阴性卵巢癌患者一线维持治疗的数据。
该研究入组了具有高复发风险的晚期卵巢癌患者，这些患者在一线含铂化疗达到缓解后，使用尼拉帕利进行了维持治疗。
研究中发现，HRD阴性患者使用尼拉帕利进行维持治疗是有获益的，可以延长无进展生存期2.7个月（8.1 vs 5.4个月）。
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图片来源：摄图网

研究尼拉帕利铂敏感复发维持效果的NOVA试验数据则显示，尼拉帕利可以给无胚系BRCA突变的卵巢癌患者（未排除HRD阳性人群）降低55%的疾病进展或死亡风险，中位无进展生存期也从3.9个月提升到了9.3个月。

另一个在中国铂敏感复发患者中进行的NORA试验也显示，尼拉帕利可以延长无胚系BRCA突变患者（未排除HRD阳性人群）的无进展生存期，从3.9个月延长到11.1个月。
总结：尼拉帕利可延长一线维持HRD阴性患者的无进展生存期，也可延长无胚系BRCA突变铂敏感复发患者的无进展生存期。

3）氟唑帕利的维持治疗：

虽然2021NCCN治疗指南中未提到氟唑帕利的维持治疗，但作为出现在中国卵巢上皮性癌维持治疗指南中的国产PARP抑制剂，我们还是很有必要了解的。
氟唑帕利的FZOCUS-2研究显示，该药能为无胚系BRCA突变（未排除HRD阳性患者）铂敏感复发患者降低54%的疾病进展或死亡风险。

总结：氟唑帕利可降低无胚系BRCA突变铂敏感复发患者的疾病进展/死亡风险。

除了以上的维持治疗方法外，还有很多新药的研发正在进行中，比如Pi3k抑制剂、Car-t疗法等，都很有前景。
因此虽然无BRCA突变的卵巢癌患者，维持治疗的选择比较困难，但可选择方案还是比较多的 ，觅友们可以根据自己的情况，选择合适的维持治疗方案。


参考文献：

[1]2021NCCN指南解读
[2]GOG-0218.临床肿瘤学杂志
[3]中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2021年版）
封面图片来源：摄图网
责任编辑：觅健互助君


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