抑制肿瘤生长，生酮饮食究竟有什么过人之处？

觅健小飞机2021-09-08来自:觅健

“饿死肿瘤”

众所周知，肿瘤抗血管生成靶向药物被俗称为“饿死肿瘤细胞”的治疗手段，在肿瘤临床治疗中发挥出卓越的疗效。

如今，越来越多的基础研究和临床试验表明，另一种“饿死肿瘤细胞”的手段——生酮饮食，也能够抑制肿瘤生长^[1,2]、延长患者生存^[3^]、提高患者生活^[4]，同时增强放化疗敏感性^[5,6]，生酮饮食有望成为癌症辅助治疗的新选择。

对于“生酮饮食”这个名词，大家可能并不陌生，它一度成为减肥、健身达人追捧的“网红饮食”。除此之外，它还和抗癌有一定的关系。

上个世纪60年代起，肿瘤学家们就开始尝试使用生酮饮食辅助治疗肿瘤。先期进行的动物实验和临床治疗个案的报道均取得了一定的疗效^[7,8]。生酮饮食如何“对付”肿瘤，本文将带您一探究竟。

生酮饮食是什么样的饮食结构？

首先，让我们详细了解一下什么是生酮饮食。与传统饮食相比，生酮饮食主要存在饮食结构（营养素比例）上的差异。

传统的饮食结构以碳水化合物为主，蛋白质和脂肪为辅（碳水化合物65%、脂肪20%、蛋白质15%）。而生酮饮食主要以脂肪类饮食为能量来源，蛋白质和碳水化合物为辅（脂肪80%、蛋白质15%、碳水化合物5%）。

图片来源：摄图网

一般来说，身体要进入生酮状态，每天80%左右的能量应来自于脂肪，全天的碳水化合物摄入量应小于20g（约1两米饭的量）。

生酮饮食以摄入大量的高脂肪食物为主，例如：坚果种子类及其制品、奶类及其制品、肉、鱼、蛋及其制品、高油脂水果（牛油果）、非淀粉蔬菜等；同时严格控制摄入这些食物：谷类及其制品、根茎类及其制品（土豆、南瓜、红薯等）、豆类及其制品、高碳水饮品和水果。

生酮饮食如何“对付”肿瘤？

科学家们在研究肿瘤细胞代谢特点时发现，肿瘤细胞消耗的葡萄糖比正常细胞多200倍，即使在有氧存在的情况下，也是优先进行糖酵解。这样，肿瘤细胞将消耗葡萄糖产生大量的乳酸盐，并合成大量ATP（三磷酸腺苷），提供肿瘤细胞生存所需的能量^[9]。

生酮饮食因紧紧掐住了碳水化合物的供应、适量蛋白质和足量脂肪的摄入而导致机体血糖水平下降，胰岛素分泌减少和胰岛素样生长因子-1( IGF-1) 轴活性的下降，使肿瘤细胞缺乏能量，最终被“活活饿死”，而正常细胞调整其新陈代谢可正常存活^[10]。

近年来，许多研究者也在进一步探究生酮饮食的抗肿瘤机制，生酮饮食如何“对付”肿瘤，主要有以下几种手段：

01减少葡萄糖的供应

肿瘤细胞总是十分“偏爱”葡萄糖。较高的血糖水平不仅可以加快肿瘤患者体内肿瘤的增殖，还会引起放疗患者脑白质的损伤。同时，也会引起肿瘤患者较差的预后。

因此，生酮饮食可以通过限制葡萄糖的供应发挥抗肿瘤作用。糖酵解是肿瘤细胞的主要供能方式，同时，这一过程也会加速肿瘤的增殖。给予生酮饮食后，人体血液中葡萄糖水平将会有所下降，从而会引起糖酵解的减少，达到“饿死”肿瘤细胞的目的^[11]。

02降低胰岛素和

胰岛素样生长因子水平

在人体摄取含有较高碳水化合物的食物时，血液中的胰岛素会相应地升高，血中的胰岛素越多，表示更多的葡萄糖分子会进入细胞内，供肿瘤细胞生长。

生酮饮食强调利用脂肪来源的能量，而减少碳水化合物和蛋白质的摄入，从而可以有效地降低胰岛素的水平，限制肿瘤细胞的生长。

血液中较低水平的葡萄糖也能够抑制胰岛素样生长因子 -1和其它的一些促进肿瘤生长的因子，从而通过降低 PI3K/Akt/mTOR 通路的活性来抑制肿瘤生长^[12]。

2018年发表在《Nature》上的一项研究指出，生酮饮食可以抑制胰岛素反馈通路，改善胰岛素诱导的Pl3K抑制剂类抗癌药物的抗性，大幅提高药物疗效。原本因为胰岛素影响而临床效果不佳的Pl3K抑制剂，在生酮饮食的辅助作用下，抗癌效果惊人^[13]。

03抑制炎症反应

炎症不仅可以诱发肿瘤细胞，更可以促进肿瘤细胞恶化。生酮饮食可以抑制肿瘤组织缺氧标志物碳酸酐酶和低氧诱导因子 -1α 的表达，从而降低 NF-κB 以及环氧酶-2（COX-2）的活性，发挥抗炎、抗肿瘤作用^[14]。

04增加肿瘤细胞的氧化应激

研究发现，酮体代谢通过减少活性氧（ROS）的产生和增强内源性抗氧化能力来保护正常细胞免受氧化刺激的损伤。肿瘤细胞不能有效地代谢酮体，因此，酮体不会对肿瘤细胞起到同样的保护作用。

相反，生酮饮食产生的酮症状态会加剧肿瘤细胞代谢中的氧化应激，进一步促进肿瘤细胞死亡^[15]。

05调节免疫功能

肿瘤患者免疫功能（先天免疫和后天免疫功能）失调在肿瘤发生、发展与预后中起决定性的作用。研究表明，生酮饮食在调节免疫功能方面也发挥了重要作用。生酮饮食一方面通过增强T细胞免疫功能，另一方面抑制肿瘤细胞表达免疫抑制受体及其配体，从而增强抗肿瘤免疫反应^[16]。

免疫治疗的出现，让癌症的治疗效果实现了质的飞越。

今年4月，哈佛医学院的研究团队在《Molecular Cell》上发表文章，证明生酮饮食能够有效降低PD-1蛋白水平，并增强l型干扰素（IFN）和抗原呈递基因的表达，从而增强了抗CTLA-4免疫疗法的功效，提高抗癌效果。由此看来，生酮饮食或将成为提高免疫治疗功效的推进剂^[17]。

生酮饮食并非人人适用！

需要强调的是，生酮饮食治疗肿瘤仍在探索之中，临床作用尚未完全明确。长时间进行生酮饮食存在一定的安全性风险，生酮饮食并非适合每一个人，抗癌效果也并不适用于每一种癌症。因此，医学专家暂不建议将生酮饮食作为肿瘤治疗的常规手段，具体情况需要咨询主治医生或营养师接受权威指导。

END

不得不承认，在一些动物实验和临床治疗个案报道中，我们也看到了生酮饮食治疗肿瘤的潜力。随着更多大样本临床研究的开展，生酮饮食的适应症、临床疗效以及安全性等将会一一明确，希望在不久的将来，生酮饮食能够真正成为“不打针、不吃药”的癌症治疗手段，造福更多患者。

责任编辑：乳腺癌互助君

封面图片来源：稿定设计

参考来源：

1. Morscher RJ, Aminzadeh-Gohari S, Feichtinger RG, et al.Inhibition of neuroblastoma tumor

growth by ketogenic diet and/or calorie restriction in a CD1-Nu mouse model. Plos One. 2015;

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2. Klement RJ, Champ CE, Otto C, et al. Anti-tumor effects ofketogenic diets in mice: a Meta-analysis. Plos One. 2016;11(5):e0155050.

3. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, et al. The ketogenic diet andhyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemicmetastatic cancer. Plos One. 2013;8(6):e65522.

4. Shukla SK, Gebregiworgis T, Purohit V, et al. Metabolicreprogramming induced by ketone bodies diminishes pancreaticcancer cachexia. Cancer Metab. 2014;2:18.

5. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, et al. Ketogenic diets enhanceoxidative stress and radio-chemo-therapy responses in lung cancerxenografts. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3905-3913.

6. Klement RJ, Sweeney RA. Impact of a ketogenic diet interventionduring radiotherapy on body composition: I. initial clinicalexperience with six prospectively studied patients. BMC Res Notes.

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7. 张杰,袁保辉,俞伟男,缪明永.生酮饮食抗肿瘤机制研究进展[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2017,

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8. 江波.生酮饮食在肿瘤治疗中的应用[J].实用临床医药杂志,2019,23(14):1-6.

9. 曲芊诺,饶本强,石汉平.生酮饮食的抗肿瘤机制[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2016,3(03):191-194.

10. 张凡,郭玉玮,刘广超,刘方芳,高淑清.生酮饮食抗肿瘤治疗研究进展[J].癌变·畸变·突变,2020,

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11. Schroeder U, Himpe B, Pries R, et al. Decline of lactate in tumor tissue after ketogenic diet: in vivo microdialysis study in patients with headand neck cancer. Nutr Cancer. 2013;65(6):843-849.

12. Branco AF, Ferreira A, Simões RF, et al. Ketogenic diets: from cancer to mitochondrial diseases and beyond.Eur J Clin Invest. 2016;46(3):285-298.

13. Hopkins, Benjamin D et al. “Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors.”Naturevol. 560,7719 (2018): 499-503.

14. Atkinson GP, Nozell SE, Harrison DK, et al. The prolylisomerase Pin1 regulates the NFkappaB signaling pathway and interleukin-8 expression in glio-blastoma. Oncogene. 2009;28(42):3735-3745.

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16. Husain Z, Huang Y, Seth P, et al. Tumor-derived lactate modifies antitumor immune response: effect on myeloid-derived suppressor cells and NK cells. J Immunol. 2013;191(3):1486-1495.

17. Dai, Xiaoming et al. “Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade.”Molecular cellvol. 81,11 (2021): 2317-2331.e6.

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