陈剑专家：免疫治疗后肿瘤变大？别怕！可能是免疫细胞在杀敌

说到肿瘤界治疗手段的“排位”，毫无疑问，免疫治疗凭借副作用低、抗瘤谱广、作用持久等特点，成为肿瘤治疗的新希望。随着呼声的高涨，癌症患者对免疫治疗也产生了许多疑惑。

这里面可能存在着很大的科学误解——因为在免疫治疗过程中，肿瘤是有可能先变大，然后再变小的，对于患者来说，依然是有疗效的。

因为免疫治疗的疗效评估具有特殊性，免疫治疗后出现的疾病进展，通常有两种情况、包括“假性进展”和“真性进展”也就有了所谓的“真假进展之辨”。

假性进展

通常描述为肿瘤免疫治疗后肿瘤可能出现短暂的体积增大或者病灶数量的增加，随后出现肿瘤的迅速缩小或者疾病稳定。一般在初次给药时发生。[1]

为什么会出现“假性进展”呢？这是因为免疫治疗过程中，大量T细胞及其它免疫细胞活化并聚集在肿瘤组织，准备杀伤肿瘤，而此时影像学则表现为肿瘤体积增大，或者出现新病灶。[2]

因此，肿瘤免疫治疗过程中，肿瘤体积的变化有别于传统治疗，如果套用传统疗效评估标准，发现肿瘤体积增大，就认为是疾病进展，就有可能耽误患者继续治疗，反而不利于病情。

图源：摄图网

真性进展

要区分判断“假性进展”和真性进展，可以从三个阶段、四个方面来进行区分：

①三个阶段[4,5]

从治疗前、初次评估和再次评估这3个阶段，观察肿瘤体积是否增大、病灶是否增多。

如果初次评估和4~8周后再次评估发现肿瘤体积不断增大，或者出现新病灶并且数量增加，代表疾病确实发生了进展。

反之，如果初次评估肿瘤体积增大，或者出现新病灶。4~8周后再次评估时，发现肿瘤体积变小，则可能是出现了“假性进展”。

②四大方面[4]

目前在免疫治疗疗效评估的过程中，主要采用CT等影像学检查，且基线及后期随访中的评估方法及技术应保持一致。

因此，肿瘤患者接受免疫治疗后，出现肿瘤增大的情况时，先不要慌，了解免疫治疗的疗效评估，并由专业医生结合影像学检查和病人身体状况等，对“假性进展”或“真性进展”进行综合判断，并决定是否需要停药。

图源：摄图网

那么免疫治疗期间又缘何会发生真性疾病进展呢？免疫治疗的“耐药”机制还是专家学者们孜孜不倦、力求解决的问题，以期能够采取相对应措施提高免疫治疗的疗效，给癌症患者带来更大获益。

肿瘤免疫原性改变[6]

免疫原性也叫做抗原性，肿瘤免疫原性指的就是，癌细胞作为“外来物”被机体的免疫细胞识别的特性。所以，想要杀伤癌细胞，首先得识别并把它揪出来。与之相反, 倘若癌细胞新抗原表达缺失，癌细胞就会像落网之鱼逃出免疫细胞的识别和追杀，从而导致免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效下降，产生“耐药”。

肿瘤微环境改变[6]

肿瘤微环境包括影响肿瘤细胞的所有外部因素, 如各种免疫细胞、间质细胞、血管、细胞外基质, 以及各种细胞因子等。免疫抑制细胞和间质中的抑制性细胞因子一起, 会降低免疫抑制剂的疗效。

免疫识别和结合过程的异常改变[6]

在之前的文章中（【IO专家谈】练磊教授：癌症的免疫治疗一篇读懂！），我们提到T细胞的免疫应答和ICI的作用机制，首先肿瘤抗原被抗原提呈细胞（APC）捕获，联合 MHC-Ⅰ类或 MHC-Ⅱ 类分子被呈递给 T细胞，进而促进T 细胞启动和激活，增殖聚集的 T 细胞特异性识别并清除肿瘤细胞。

图1：CTL（杀伤性T细胞）活化和杀伤肿瘤细胞的机制示意图

一旦免疫应答过程某一环节被打破，极有可能演变为对ICI的耐药。

①抗原提呈细胞缺陷

树突状细胞(DC)属于抗原提呈细胞的一种，DC趋化受阻导致的初始T细胞活化受损, 与肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）缺乏以及ICI耐药相关。

②MHC-I分子表达下调

多个研究显示, MHC-I分子表达下调将使癌细胞对免疫监视产生抵抗，继而导致ICI耐药发生。

③T细胞功能受限

T细胞耗竭，或记忆T细胞生成障碍或功能缺失。

信号通路的异常激活或缺失[6]

信号通路可通过影响原癌基因和抑癌基因的表达调节宿主免疫反应。信号通路亦通过调节免疫细胞和免疫分子的组成影响肿瘤微环境, 使肿瘤细胞对ICI产生耐药。

图2：免疫耐药的机制及克服策略

作为肿瘤治疗界的后起之秀，免疫治疗在为越来越多的患者带去长期的生存获益。而若治疗中遇到疾病进展，切莫慌张，寻求专业医生的帮助和意见，是正确的应对之道。