20个脑转移病灶5周全部消失！肺癌脑转移=死亡通知书？选对方案，连放疗都不用！
2021-08-04来自:肺癌文章来源于基因药物汇
越来越多的研究已经证实，不同类型基因突变驱动的同类癌症，仍然存在许多的不同之处。比方说，因EGFR突变导致的非小细胞肺癌，发生脑转移的风险高达44%~63%，远远超过非EGFR突变患者的10%。
而脑转移正是有统计学分析指出，发生了脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者，接受同样的一线治疗的无进展生存期是明显比不存在脑转移的患者更短的（8.67个月vs 10.9个月），总生存期的差异更大（11.6个月vs 18.7个月）[1]。
基于这样的疾病特点，入脑活性、也就是治疗脑内病灶的能力，成为了EGFR抑制剂疗效的重要组成部分。哪些方案能够取得更好的疗效呢？让我们通过几项重要临床试验及典型患者病例，简单分析一下几类常用EGFR抑制剂治疗脑转移的效果。
01
第一、二代EGFR抑制剂：颅内病灶缓解率60%~70%
根据一项来自韩国研究者2020年发布的大样本量统计分析结果[2]，多类第一代及第二代EGFR抑制剂，一线治疗发生了脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者，颅内病灶的缓解率均在60%~70%左右。
吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治疗的颅内缓解率分别为64.7%、68.2%和72.9%，中位颅内无进展生存期分别为17.3个月、12.4个月、23.3个月。其中，第二代EGFR抑制剂阿法替尼的疗效要更好一些。
另一项早期的日本研究[3]的结果也比较类似，患者的缓解率为42.9%。这两项临床试验都来自亚洲机构，主要以亚洲人种的患者为主，得到的疗效可能也更贴近国内患者的实际。
来自欧美的研究[4]得到的疗效有一些差距，但整体数据也非常不错，使用厄洛替尼治疗发生了脑转移的EGFR敏感性突变患者，缓解率为26.4%，颅内无进展生存期11.7个月。
当然，除了缓解率比较高以外，第一二代EGFR抑制剂治疗得到的临床完全缓解率数据也很不错。就比如我们接下来看到的这个病例。
案例一
这位患者是一名罹患了肺腺癌的男性，EGFR外显子19缺失（EGFR ex19del）突变，属于对EGFR抑制剂比较敏感的亚型。图左是他接受厄洛替尼治疗前的影像，白色箭头标记了位于小脑右半球的一个非常明显的颅内转移病灶。而图右是他接受了厄洛替尼4个月治疗之后的图像，同位置，颅内转移病灶已经完全消失！
当然，能够通过第一二代EGFR抑制剂治疗让病灶完全消失、并且维持很长的时间自然是非常理想的，但是也有很多患者，在治疗的过程中发生了耐药突变，不再对第一二代EGFR抑制剂响应。对于这些耐药患者来说，还有什么可以选择的方案呢？
02
第三代EGFR抑制剂：一线耐药患者缓解率，超过60%！
第一二代EGFR抑制剂耐药，最常见的突变亚型就是EGFR T790M。第三代EGFR抑制剂在继承第一二代药物出色的一线疗效的基础上，增加了对于这类突变型癌症的治疗作用。
基因药物汇为大家整理了目前已经在国内获批的三款第三代EGFR抑制剂，以及众多在研（国产）第三代EGFR抑制剂中比较有代表性的D-0316，制成了清晰的数据对比表格。
从中我们可以看出，几款第三代EGFR抑制剂治疗颅内病灶的入脑性都非常出色，颅内病灶缓解率都在60%左右或更高，疾病控制率更是接近100%。这意味着，不仅一线治疗的患者能够从第三代EGFR抑制剂的治疗中获益，即使是发生了T790M突变、对于第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，也同样有非常高的概率能够通过治疗缓解，甚至是完全消除脑内的肿瘤病灶！
案例二[4]
这名患者是一位74岁的老太太，毕生从未吸烟，在一次检查中发现血液癌胚抗原水平升高，因此接受了胸部CT检测，并最终确诊为T4N1M1c，即ⅣB期肺腺癌。
患者的胸部CT扫描图像，肺部巨大的阴影以及周围的小结节十分明显。
除了肺部的病灶，患者颅内的转移病灶也数量惊人，根据增强MRI的检查结果，病灶总共超过20个！属于非常典型的多发脑转移。
高龄、晚期、多发转移，这样的患者还有希望通过药物治疗达到缓解吗？事实上，在接受了仅仅5周的奥希替尼治疗之后，患者颅内的病灶，竟然完全消失了！
研究者据此指出，对于部分患者，尤其是将奥希替尼作为一线治疗方案的患者，脑部放疗完全可以推迟，甚至部分响应良好的患者根本不需要脑部放疗。
这说明，在某些特殊的情况下（比如患者可能很难耐受放疗，或颅内转移病灶数量过多等），可以考虑先使用奥希替尼治疗。如果患者对于药物的响应良好，很可能奥希替尼的治疗能够为脑部放疗提供条件，或者直接凭借药物治疗完全消除病灶。
当然，奥希替尼的应用也有一定的适应症限制，许多突变亚型的患者存在一些耐药突变型，对于第三代EGFR抑制剂的治疗不敏感，那么这些患者可以选择哪些治疗方案呢？
03
“后奥希替尼时代”，新药引领个性化治疗格局！
越是多线耐药的患者，可能存在的基因突变型就越是多样，治疗也更加复杂甚至困难。对第三代EGFR抑制剂耐药的患者，最常见的突变类型包括MET（约占25%）、EGFR Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变（约占20%~40%左右）和HER2/3等。
目前，MET突变和C797S突变是“后奥希替尼”新药研发的最主要方向。
EGFR C797S抑制剂：第四代EGFR抑制剂，“国研”走上世界前列！
目前，首款走入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是由我国药企研发的新药TQB3804。这款药物不以EGFR Del19等突变类型为主要靶标，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后常见的C797S突变，因此对于第三代药物耐药后患者的治疗效果更加出色。
目前，TQB3804在临床前试验中已经展现出了良好的效果，进一步的人体试验项目正在进行，我们会密切关注试验结果。
除此以外，由外国药企研发的BLU-945在临床前研究中也展现出了出色的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。
MET抑制剂：多款新药问世，耐药、脑转移患者均可获益！
MET突变可能作为一种导致原发肿瘤的原因存在，同时也是导致EGFR抑制剂耐药的“元凶”之一。
目前已经获批上市的MET抑制剂有两款，分别是在日本获批上市的特普替尼和经FDA批准在美国上市的卡马替尼。这两款药物在耐药患者的治疗中均展现出了比较理想的效果。
其中瑞普替尼治疗的整体缓解率达到42.4%，卡马替尼治疗的整体缓解率达到了67.9%，两款药物的疾病控制率均超过了90%，且缓解持续时间分别达到了12.39个月和9.72~11.14个月。
而特普替尼在发生了脑转移的患者的治疗中也展现出了良好的潜力，患者的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%；中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。
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