坚持百年胆固醇学说　降低LDL是硬道理

文 ▎ 心血管专家胡大一教授

动脉粥样硬化是血管壁的慢性病变，也是全球死亡的首要病因。流行病学数据一致提示LDL-C水平与心肌梗死和血管性死亡相关[1]。与一般人在中年发生动脉粥样硬化不同，携带低密度脂蛋白(LDL)受体功能缺陷的患者，其动脉粥样硬化进程至少提早20年。

孟德尔随机研究证实，LDL-C是动脉粥样斑块形成和进展的致病因素，且仅与LDL-C水平相关，与等位基因参与调解的LDL代谢过程无关。

临床研究发现，降低LDL-C水平可有效减少动脉粥样硬化事件。

1994年，北欧辛伐他汀生存(4S)研究结果公布，开创了他汀类药物治疗的新纪元。此后，大量临床随机对照研究证实了无论是稳定还是不稳定的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者，他汀类药物可降低心肌梗死、卒中和血管性死亡。

20年后的今天，他汀类药物是应用最广泛的处方类药物，至今还没有在减少ASCVD疗效上优于他汀类药物的药物。但是，他汀类药物治疗后仍然存在残余风险，对于调脂治疗方法的探索一直没有停止。

一、国际指南的变化与异同

基于大量确实的临床研究证据，他汀类药物是国内外指南中主要推荐用于ASCVD一级预防和二级预防的药物。过去一年中，国际多个学术组织陆续更新了血脂异常临床治疗指南。这些指南因制定策略和方法不同，临床管理策略建议也各有特色。

其共同之处包括：

(1)调脂治疗主要目的是降低ASCVD风险。ASCVD不仅包括冠心病，也包括动脉粥样硬化所致缺血性卒中和外周动脉粥样硬化性疾病。且糖尿病和慢性肾病患者也被列为与ASCVD危险等同的极高危人群。

(2)推荐他汀类药物作为降低ASCVD风险的主要治疗药物，包括一级预防和二级预防。

(3)ASCVD的源头是不健康的生活方式，生活方式治疗是血脂异常防治的基础。各国指南的主要不同点是如何评估ASCVD风险以及是否需要LDL-C干预目标值？

美国心脏病学学会与美国心脏协会(ACC/AHA)2013年指南基于ASCVD危险评估的管理策略，将治疗对象分为4类人群。但与美国成人高胆固醇血症查出、评估和治疗专家委员会第三个报告(ATPⅢ)比较，最大变化是取消LDL-C和非HDL-C的推荐干预目标，即对合并有心血管疾病的患者不再推荐LDL-C低于2.6mmol/L(100mg/dl)、1.8mmol/L(70mg/dl)的达标值和理想值。

ACC/AHA指南建议进一步强调他汀类药物获益，高危患者给予强化他汀类药物治疗。若无禁忌应首先采用高强度他汀类药物作为起始治疗，如无法耐受或年龄>75岁时可选择中等剂量他汀类治疗；未推荐非他汀类药物。

国际动脉粥样硬化学会(IAS)指南仍坚持危险分层策略，但强调长期或终生风险优于短期(如10年)风险，介绍了50～80岁的风险评估方案。此外，IAS指南强调注意与不同国家和不同地区的不同人群风险的具体情况相结合，鼓励不同国家不同地区制定自己的建议或指南，风险评估和腰围、BMI标准均应结合国家地区情况。

IAS指南保留了血脂干预目标值，但更加简化，设定一级预防LDL-C的理想目标为<2.6mmol/L(100mg/dl)，相应的非HDL-C为<3.4mmol/L(<130mg/dl)。二级预防的LDL-C干预目标为<1.8mmol/L(<70mg/dl)，相应的非HDL-C为<2.6mmol/L(100mg/dl)。对于不能耐受他汀类药物的患者，建议考虑(1)更换不同的他汀类药物；(2)减少剂量；(3)隔日用药；(4)使用替代药物，如依折麦布；(5)强化生活方式治疗。

美国国家脂质协会(NLA)指南沿用ATPⅢ的危险评估方法，并首次将非HDL-C作为首要的血脂管理目标，认为其优于LDL-C。强调以患者为中心的治疗，即在药物治疗前，应和患者讨论治疗目标和可减少的ASCVD风险及潜在副作用、药物相互作用和患者意愿，这一点对于一级预防人群尤其重要。

NLA建议起始治疗选择中等强度他汀类药物，根据需要调整其强度直至达到目标值。若最大耐受剂量他汀类药物仍无法使血脂达标或不能被耐受时可考虑加用其他调脂药物。NLA认为，他汀类药物之外的其他调脂药物仍具有重要的临床地位。

二、他汀类药物以外调脂治疗的进展与突破

降低LDL-C是ASCVD预防的主要措施，他汀类药物可降低死亡率，而强化他汀类药物治疗可进一步减少非致死性心血管病事件。此前，没有他汀类药物以外治疗减少临床事件的证据，包括烟酸、贝特类和胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的研究均为阴性。

随着血脂异常相关生物学、病理学和治疗学领域的进展，他汀类药物以外降低胆固醇药物不断涌现，例如胆固醇吸收抑制剂以及因发现编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型(PCSK9)的基因而演变而来的循环PCSK9单克隆抗体。PCSK9单克隆抗体还没有临床事件为终点的研究证据。

AHA2014公布的Vytorin有效性国际临床研究(IMPROVE-IT研究)结果首次证实他汀类以外的降胆固醇药物能够减少ASCVD事件，以及更低的LDL-C更多获益。

该研究入选一组高危冠状动脉综合征(ACS)患者(ACS住院10d内，年龄≥50岁且伴有一项高危因素)，LDL-C基线为1.30～3.25mmol/L[50～125mg/dl，或他汀类药物治疗下1.30～2.60mmol/L(50～100mg/dl)]，随机分配接受辛伐他汀加胆固醇吸收抑制剂依折麦布10mg/d或辛伐他汀加安慰剂治疗；随访9年(中位数6年)；两组的LDL-C分别降至1.40mmol/L和1.79mmol/L；

辛伐他汀联合依折麦布的主要终点[心血管死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、冠状动脉血运重建(随机分组30d后)或卒中]比单用辛伐他汀组相对危险减少6.4％(P＝0.016)，绝对风险减少2％，每治疗50例患者可减少一个事件，卒中减少20％，心肌梗死减少10％，显著减少心血管病死亡，联合使用他汀类和依折麦布安全，不增加肝脏和肌肉不良反应。IMPROVE-IT

有力证明了百年胆固醇学说，降LDL-C是硬道理，希望为临床实践带来更多选择，联合用药有益于提高降LDL-C的达标率，也更为安全，不能耐受他汀类药物或不能耐受达标所需剂量他汀类药物的患者有了新希望。

三、探索血脂异常与ASCVD防治的中国道路

国际指南百家争鸣，那么中国医生将如何吐故纳新指导临床实践呢？ACC/AHA及英国国家优化卫生与保健研究所(NICE)指南取消血脂异常治疗目标值，而IAS和美国NLA提出根据ASCVD风险水平设定血脂异常干预目标。

中国胆固醇教育计划专家组发表了《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》，认为长期以来"LDL-C目标值"理念为广大医生熟悉和接受，并具有实用性和可操作性。胆固醇水平仍是患者能否从耐受剂量的他汀类药物中实现最大获益的最佳标靶，并且是患者依从性的重要标志物。

依据我国现状，取消目标值不切实际。建议强调生活方式治疗是ACSVD一级预防的基石；LDL-C是最主要调脂治疗的靶点。根据患者具体情况确定个体化的他汀类药物用药剂量。不能耐受常规剂量他汀类药物者可采用替代措施。

中国急性冠状动脉综合征他汀类强化调脂研究(CHILLAS研究)比较强化他汀类药物(阿托伐他汀20～40mg或同等强度他汀类药物)与中等强度他汀类药物(阿托伐他汀10mg)，结果没有明显降低ACS患者的主要终点事件。该研究提示中国ACS患者的基线胆固醇水平较低(基线LDL-C水平为2.7mmol/L)，他汀类药物剂量加倍后LDL-C水平下降了6.4％，但是并没有显著减少临床事件。

中韩患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期研究也没有发现突击使用强化他汀类药物能够减少心血管事件，未服用过他汀类药物的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者在PCI术前随机给予阿托伐他汀40～80mg或常规治疗，术后阿托伐他汀40mg，30d主要心血管病事件(死亡、心肌梗死、靶血管血运重建)差异没有统计学意义(P＝0.88)。因此，目前缺乏支持在中国人群常规使用强化剂量的依据。

中国人群不同于欧美人群，平均胆固醇水平较低，经过中低强度他汀类药物治疗，大多数人LDL-C可达标。强化降脂针对的是高危/极高危人群的降LDL-C目标强化，而不是他汀类剂量的强化。

不推荐我国包括ACS和PCI围手术期的患者常规起始选择大剂量高强度他汀类治疗。牛津设计在我国入选患者的冠状动脉旁路移植术(CABG)围手术突击使用高强度大剂量他汀类药物的研究也未见获益。

另外，流行病学研究与临床试验显示，由于遗传学背景的差异，我国人群对于大剂量、高强度他汀类药物治疗的耐受性和安全性较差，发生肝毒性、肌肉毒性的风险明显高于欧美国家患者，剂量加倍价格也明显提高，而降LDL-C的疗效仅提高6％，ACC/AHA也强调高强度、大剂量他汀类药物治疗不适合亚裔人群。

在ASC及PCI/CABG围手术期突击使用高强度大剂量他汀类药物的理论假说基于他汀类药物降LDL-C之外的多效性，尤其是炎症作用，研究"证据"来自阿托伐他汀降低血管成形术中心肌损伤研究(AMYDA研究)，其为单中心小样本、替代终点和短随访的探索性研究，根本不能产生影响指南与临床实践的证据。

国内和亚洲的研究结果均为阴性。和一些抗高血压药物、降糖药物和他汀类以外的调脂药物一样，他汀类药物在动物实验与临床研究可以看到抗炎症作用，但他汀类药物防治ASCVD改善预后的主要干预作用是降低LDL-C而非多效性，坚持百年胆固醇学说不能动摇，降低LDL-C是硬道理。

我国需要服用他汀类药物的广大患者对大剂量、高强度一没必要、二不安全、三吃不起。

保护公众健康与广大患者利益，规范使用他汀类药物，从中小剂量开始，调整剂量，实现LDL-C达标，让应使用他汀类药物的中国患者及早及时用上他汀类药物，早用药早获益，注意监测管理他汀类药物与其他药物的相互作用和不良反应，安全放心地使用之；提高患者依从性，坚持用药，长期获益。这才是我国ASCVD防治的当务之急。