8个靶点，14种药物！盘点肺癌上半年最值得关注的药物进展！
2021年上半年已接近尾声，随着各项肿瘤盛会的落幕，多个新药获批，药物适应症不断扩大，肺癌领域的上半年可谓是收获满满。关于大家最为关注的肺癌靶向治疗，科普君也给大家整理出来了，选取8个靶点的亮眼研究，一起来看看吧！
2020年3月18日，阿美替尼在国内获批上市，其适应症为：用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。阿美替尼是我国首个自主研发的用于二线治疗非小细胞肺癌患者的三代EGFR-TKI。
而在今年ASCO大会上公布的数据显示，阿美替尼在一线治疗中的数据也颇为出色。
Ⅲ期AENEAS研究将既往未经治疗的 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌患者按 1:1 的比例随机分为两组，来评估阿美替尼对比吉非替尼作为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者初始治疗的有效性和安全性。
结果显示，在主要研究终点无进展生存期(PFS) 分析中，阿美替尼显著延长了 PFS，中位PFS为19.3个月 ，吉非替尼为 9.9 个月(HR 0.46，p <0.0001)。此外持续缓解时间 (DOR)也得到显著延长，中位DOR分别为 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , P<0.0001），同时阿美替尼表现出良好的安全性。这些结果为阿美替尼用于EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗提供了有力证据。（Abstr 9013）
5月21日，美国食品和药物管理局（FDA）批准EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（Amivantamab-vmjw）上市，适应症为用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins ）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。
除了可治疗EGFR 20ins，Amivantamab在治疗奥希替尼耐药领域也展现疗效。
拉泽替尼（Lazertinib）是新型口服第三代EGFR靶向药。Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药的研究中（CHRYSALIS研究队列E），45例患者的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率（CBR）达64%，中位DOR为9.6个月，中位PFS为4.9个月，有20/45 的患者（44%）仍在接受治疗。研究结果证实Amivantamab联合Lazertinib可以克服奥希替尼耐药。（Abstr 9006）
针对EGFR-TKI耐药，一定少不了HER3的抗体偶联药物(HER3-DXd)U3-1402。
HER3在几乎所有肿瘤中表达，同时在各类EGFR-TKI耐药机制的患者中，均观察到了U3-1402的疗效，包括EGFR C797S、MET 扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变。
Ⅰ期U31402-A-U102研究显示，在既往接受过EGFR-TKI治疗和铂化疗(PBC)失败后的57名患者中，中位随访10.2个月，U3-1402治疗的客观缓解率（ORR）为39%（22/57，1例CR、21例PR；19例SD），疾病控制率(DCR)为72%，中位PFS为8.2个月。（Abstr 9007）
DZD9008 是一种具有选择性、不可逆的 EGFR exon20ins 抑制剂，目前正在进行两项Ⅰ、II 期研究（NCT03974022 和 CTR20192097）。
ASCO会议公布的一项Ⅱ期研究结果显示，在97名具有 EGFR 或 HER2 突变的NSCLC患者给予 DZD9008（剂量范围：50 mg 至 400 mg，每日一次），每日最大耐受剂量为 400 mg。56 名患者进行了 1 次以上的治疗后疗效评估，且这些患者具有不同的EGFR exon20ins 突变亚型。在II期研究药物剂量为 300 mg 每 日一次时，客观缓解率（ORR）为 48.4％（15/31），疾病控制率为(DCR) 90.3％（28/31）。最常见的不良反应是腹泻和皮疹。
截止数据统计时间，中位治疗时间为 100 天。最长的缓解时间超过了 6 个月，且 22 位缓解者中有18 位患者仍在缓解中。这些数据表明DZD9008在既往接受过治疗的 EGFR exon20ins 突变 NSCLC 中具有良好的安全性和抗肿瘤疗效。（Abstr 9008）
Mobocertinib（TKA-788）一直是EGFR exon20ins中的“潜力股”，2020年9月29日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示：武田（Takeda）在研EGFR/HER2抑制剂TAK-788胶囊被纳入拟突破性治疗品种名单。
在一项多中心的临床研究中(NCT02716116)，对于EGFR ex20ins阳性的晚期 NSCLC，ECOG 状态0-1，且既往接受≥1 次治疗的患者，接受TKA-788160 mg QD(每日一次)，数据截止到 2020 年11月1日。结果显示：
在114 例铂类经治的患者(PPP)中：独立评审委员会(IRC)确认的客观缓解率(ORR) 为 28%，包括 1 例完全缓解(CR)；疾病控制率(DCR)为 78%；中位缓解持续时间(DOR)为 17.5 个月。中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月。
在96例EXCLAIM 安全队列患者：IRC确认的客观缓解率(ORR) 为25%，1例完全缓解(CR)；疾病控制率(DCR)为 76%；中位数 DOR 未达到。研究者评估的ORR为32%（31/96），中位无进PFS为7.3个月，中位OS未达到。（Abstr 9014）
TKA-788有望成为第二个获批EGFR exon20ins适应症的抑制剂。
5月28日，美国FDA宣布，安进（Amgen）公司开发的Lumakras（Sotorasib）正式获批上市，适应症为用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
在CodeBreaK 100Ⅱ期临床试验中，既往研究显示Sotorasib治疗经治的的KRAS G12C突变变NSCLC的客观应答率（ORR）为 37.1%，中位无进展生存期（PFS）为 6.8 个月。最新ASCO大会中，ORR的亚组分析结果公布：
针对未接受过免疫治疗的肺癌患者，使用KRAS抑制剂的ORR为45.5%；
针对KRAS和TP53共突变的肺癌患者，ORR为39.3%；
针对KRAS和STK11共突变的肺癌患者，ORR为40%；
针对KRAS和KEAP1共突变的肺癌患者，ORR为20%。（Abstr 9003）
MRTX849（Adagrasib）是 KRASG12C 的有效共价抑制剂，可不可逆地选择性地结合并锁定 KRASG12C 的活性状态。
KRYSTAL-12 是一项多中心、随机Ⅲ期研究，评估 Adagrasib（600 毫克 ，每日两次）与多西他赛对携带 KRASG12C 突变的晚期 NSCLC患者的疗效， 这些患者既往接受铂类的方案和免疫检查点抑制剂治疗期间或之后出现进展。初步研究结果显示，MRTX849单药治疗的ORR为45%，MRTX849单药治疗 KRASG12C 突变的 NSCLC 患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性。MRTX849或将逆转免疫治疗失败之后的局面。（Abstr 9129）
克唑替尼是首个获批用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的药物，但目前对于克唑替尼耐药后的治疗方案仍空缺，布加替尼是ALK阳性患者的二代靶向药物，同时也是新一代的ROS1突变阳性抑制剂。
Barossa是一个多中心、II 期，研究布加替尼治疗 ROS1阳性的实体肿瘤患者的临床研究。研究分为三个队列。初次接受 ROS1抑制剂治疗的ROS1阳性的 NSCLC 患者被纳入队列1；既往接受过克唑替尼治疗的 ROS1阳性的 NSCLC 患者被纳入队列2；除 NSCLC以外的 ROS1 阳性实体肿瘤患者被纳入队列3。ASCO大会中报告了队列2的研究结果。
数据截止2020 年10月30 日，既往接受过克唑替尼治疗的晚期ROS1阳性的 NSCLC患者接受每天一次180mg剂量的布加替尼（有一个7天90mg的诱导期）。在纳入的19名患者中，5 名和6名患者分别达到了PR 和SD。客观缓解率(ORR) 为 26.3%(90%CI，11.0-47.6)，疾病控制率为 57.9%(95%CI，33.5-79.7)。PFS 的中位随访时间为 12.0 个月。中位 PFS 为 7.3 个月，1年PFS 率为 26.9%。试验中未观察到与治疗相关的死亡。克唑替尼耐药后序贯布加替尼或将延长患者的生存时间。（Abstr 9040）
ASCO大会中公布的另一个ROS1突变抑制剂是在研的Taletrectinib（AB-106；DS-6051b），是一种强效、选择性ROS1/NTRK抑制剂。
对于ROS1阳性初治患者或克唑替尼耐药的ROS1融合的NSCLC患者使用Taletrectinib 400或600mg，每日两次治疗。主要终点为 IRC 评估得出的 ORR（完全反应和部分反应）。2020年7月至2021年4月，共有40例患者接受Taletrectinib治疗。初治患者占25%，仅接受过化疗的患者占27.5%，仅接受过克唑替尼治疗的患者占17.5%，30%的患者接受过化疗和克唑替尼治疗。
数据截至2021年4月8日，在可评估患者中（存在ROS1融合基因），经研究者评估，既往未接受过克唑替尼治疗的患者，Taletrectinib治疗的ORR高达93%（14/15），疾病控制率（DCR）为93%（14/15）；先前接受过克唑替尼治疗的患者，Taletrectinib治疗的ORR达60%（3/5），疾病控制率（DCR）高达100%（5/5）。
目前针对Taletrectinib的Ⅱ期研究（TRUST研究）仍在进行中，从初步显示的结果来看，Taletrectinib对于既往未接受和接受过克唑替尼治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者都表现出良好的疗效。此外，Taletrectinib还展现出潜在的颅内疗效，能够克服G2032R耐药突变，并且安全行可控。（Abstr 9066）
美国FDA先后批准MET抑制剂Capmatinib(卡马替尼)和Tepotinib(特普替尼)用于治疗携带MET基因第14号外显子跳跃突变(METex14)的晚期NSCLC成人患者，此次ASCO大会更新了两款药物的最新数据。
在GEOMETRY mono-1 中，根据先前的治疗线和 MET（METex14 或 MET扩增）将患者分配到到不同的队列状态。包括160例未接受过治疗的METex14的NSCLC患者（队列 5b 和 7）和之前接受过一线或二线治疗的晚期NSCLC患者（扩展队列 6 和队列 4）。结果分析显示：
未经治疗的队列7 的ORR 为 65.6% (95% CI 46.8-81.4)，与先前报告的队列5b一致，中位PFS为 10.8 个月，中位OS尚未达到。
队列5b的ORR为67.9%，中位PFS为12.4个月，中位OS为20.8个月。
和队列4的ORR为40.6%，中位OS为13.6个月。队列6的中位OS尚未达到。
结果提示，Capmatinib在初治患者中获益更明显。（Abstr 9020）
临床试验（VISIONII期研究）主要评估Tepotinib 单药在通过组织或液体活检证实存在MET14外显子跳突（A队列）或MET扩增（B队列）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。2020年NEJM全文发表了VISION队列A的结果，这项研究中152例患者接受了Tepotinib治疗，99例患者接受了至少9个月随访。独立审核委员会判定合并活检组的ORR为46%，中位缓解持续时间为11.1个月。
此次ASCO公布了队列B（MET扩增）的研究结果，共有24例MET扩增的NSCLC患者接受了Tepotinib治疗，IRC 的评估的总体ORR为42%(10/24)，其中Tepotinib一线治疗MET扩增，ORR高达71%(5/7)，二线治疗MET扩增，ORR为30%(3/10)，三线治疗ORR为29%(2/7)。
Tepotinib显示较高的临床活性，尤其是在一线治疗中，耐受性良好。（Abstr 9021）
2020年5月，FDA批准了第一个RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）用于治疗存在RET基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他类型的甲状腺癌。
LIBRETTO-001研究是一项纳入了RET融合基因阳性的NSCLC、甲状腺癌和其他实体瘤的泛瘤种研究，最新ASCO会议公布的数据显示了Selpercatinib在既往接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中的疗效。共纳入218例既往接受过铂类化疗且可评估疗效的患者。
结果显示：总体而言， Selpercatinib的ORR为57%，而 16% 的患者既往治疗有反应。无论之前如何治疗，均观察到 Selpercatinib 的ORR改善：化疗 免疫检查点抑制剂（ICI）（57% vs 14%）；单药免疫（48% vs3%）或化疗（58% vs 15%）。总计108 名患者 (49%) 对先前的治疗没有反应，但对Selpercatinib 有反应。与既往治疗相比，Selpercatinib 的中位治疗持续时间显着延长（11.8 个月 VS 3.4 个月）。（Abstr 9032）
TROP2是一种跨膜糖蛋白，在许多癌症类型中过度表达。TROP2的高度表达与几种实体瘤的总生存期和无病生存期较差相关。NSCLC患者中，在高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌中观察到TROP2表达。
近年来对TROP2靶点的研究也是肺癌靶向治疗的热点研究方向。
DS-1062（Datopotamab Deruxtecan，Dato-Dxd）是第一三共开发的一款抗体偶联药物，由靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd（拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物）连接而成。TROPION-PanTumor01(NCT03401385)是一项评估 Dato-DXd 的多中心剂量递增/扩展研究在晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
在数据截止时，通过盲法独立中央审查确定的 ORR结果相似：8 mg/kg，ORR为25%(20/80)；6 mg/kg，ORR为21%(8/39)；4mg/kg，ORR为23%(9/40)。
初步结果显示，8 mg/kg 队列的中位 PFS为 5.4 个月；6 mg/kg 队列的中位 PFS为 8.2 个月；4 mg/kg 队列的中位 PFS为4.3个月。（Abstr 9058）
TROP2作为一种新型的泛癌种靶点，期待在肺癌领域蓄能，造福更多无药可用的癌症患者。
在肺癌中，NTRK基因融合通常不与其它常见致癌驱动基因同时存在，虽然其在所有非小细胞肺癌中的发生率仅为0.2%，但在无常见已知突变的非小细胞肺癌中的发生率可增至3%。
2018年11月FDA批准第一个广谱抗癌药Larotrectinib（ LOXO-101，拉罗替尼）上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。具体包括肺癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌、等在内的17种肿瘤。
不分癌种，只看突变，广谱抗癌药的研究也成为近年来的热点话题。
ASCO摘要中公布了两项临床试验（NCT02576431和NCT02122913）的结果分析。数据截至2020年7月20日，共入组20例TRK融合阳性肺癌患者（19例非小细胞肺癌和1例小细胞肺癌）。在15例可评估的患者中，确认的ORR为73%：1例完全缓解、10例部分缓解（PR）、3例疾病稳定（SD）和1例疾病进展（PD），中位持续缓解时间为1.8个月。在8例基线可测量和不可测量中枢神经系统(CNS)转移的可评价患者中，ORR为63%（95%CI 25-91）：5例PR、2例SD和1例PD。中位随访16.2个月时，中位总生存期为40.7个月。
结果提示，Larotrectinib在携带NTRK融合基因的晚期肺癌患者（包括脑转移患者）中具有高度活性、快速持久缓解、延长生存获益和长期安全性特征。（Abstr 9190）
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