Lancet|乳腺癌（Breast Cancer）

小五

来源:觅健 2025-12-05 00:04:50

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关键词：化疗放疗曲妥珠单抗内分泌治疗他莫昔芬

原创

大风里的萤火虫

西柚行记

2025年7月9日 07:37

河南

乳腺癌概述乳腺癌是全球三大最常见癌症之一。早期乳腺癌被认为具有潜在治愈性，治疗目标为治愈。治疗进展显著，重点是避免过度治疗和治疗不足。治疗决策需多学科讨论，考虑分子亚型和局部肿瘤负荷。对于三阴性和HER2阳性早期乳腺癌，新辅助治疗（术前全身治疗）已成为常用选项。全身治疗依据肿瘤亚型，包括内分泌治疗、抗HER2靶向治疗和化疗。转移性乳腺癌（晚期）治疗目标是延长生存期和维持生活质量，长期疾病控制的前景日益成为现实。

流行病学乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。在北美和欧盟，乳腺癌死亡率下降，主要归因于早期检测和有效的全身治疗。在欠发达国家，乳腺癌仍是癌症死亡的最常见原因；在发达国家，其死亡率仅次于肺癌。在南美、非洲和亚洲，乳腺癌发病率上升（可能与生活方式改变和筛查计划启动有关），死亡率也在上升（部分原因是缺乏先进的诊断和治疗手段）。早期乳腺癌：治疗理念与生物学无远处转移的早期乳腺癌是潜在可治愈的疾病。治疗决策需经多学科团队（肿瘤委员会）讨论决定。对于某些亚型（如三阴性、HER2阳性），初始全身治疗（新辅助治疗）可能优于直接手术。术前常规乳腺MRI的获益风险比不佳（增加全乳切除率，未降低二次手术率）。分期和寻找转移灶仅推荐用于有症状或高复发风险的患者（如肿瘤大>5cm，淋巴结广泛转移>3个）。常规分期检查包括胸片、腹部超声和骨扫描；高风险或有症状患者可考虑更敏感的CT扫描。分子亚型乳腺癌至少包含四种临床相关分子亚型：管腔A型、管腔B型、HER2富集型和基底样型（三阴性）。在日常实践中，通常通过免疫组化（ER, PgR, HER2状态）和Ki67（增殖指数）来近似区分这些亚型：管腔A样：ER/PgR阳性，HER2阴性，低增殖（Ki67通常≤10% ）。管腔B样：ER/PgR阳性，HER2阴性，高增殖（Ki67通常≥20-29% ）。HER2阳性：HER2阳性（无论ER/PgR状态）。基底样/三阴性：HER2阴性且ER/PgR阴性。早期乳腺癌的系统治疗可基于这些亚型进行指导。区分管腔A和B型的难点在于Ki67判读的标准化和临界值问题（10% -30% 的中间值不应作为化疗决策的唯一标准）。

局部治疗：手术保乳手术是大多数情况下的标准手术方式。手术技术（肿瘤整形手术）和多学科方法（新辅助治疗）的进步提高了保乳率。手术切缘原则：“肿瘤无墨染”（no ink on tumour）是金标准，无需追求毫米级的切缘。这大大减少了二次手术的需要。术中切缘评估（如冰冻切片）可改善手术效果，减少再切除，但涉及医疗资源问题。肿瘤整形技术使更多原本需全乳切除的患者得以保乳。新辅助治疗（药物使肿瘤缩小）可增加保乳机会（适用于初始无法保乳但有化疗指征的患者）。对侧预防性切除（特别是美国）趋势令人担忧，但证据表明其既不降低死亡率也不改善生存。新辅助治疗后的手术原则也是“肿瘤无墨染”，但评估可能更具挑战性。达到病理完全缓解（pCR）后应避免不必要的全乳切除。局部治疗：区域淋巴结处理前哨淋巴结活检（SLNB）是腋窝分期的标准方法，避免了阴性患者不必要的腋窝淋巴结清扫（ALND）。新辅助治疗后的SLNB时机（治疗前 vs 治疗后）存在争议，治疗后SLNB可靠性降低。对于有限数量（1-2枚）阳性前哨淋巴结患者，是否需行ALND仍有巨大争议。ACOSOG Z0011等研究提示在特定条件下（如保乳+放疗）可安全省略ALND，但仍需长期数据和放疗细节。局部治疗：放疗处理阳性前哨淋巴结的另一个选择是腋窝放疗（AMAROS试验证明其不劣于ALND）。放疗趋势包括：减轻负担：如部分乳腺照射、大分割放疗、术中放疗（作为加量或单用）。扩大照射野：覆盖区域淋巴结（腋窝、锁骨上、内乳区）的放疗在一些研究中显示出生存获益或降低复发风险（如EORTC、MA.20试验），但也存在对长期毒性的担忧。现代放疗技术（如调强放疗IMRT）有望减少心脏毒性等副作用。对于1-3枚阳性淋巴结患者进行区域淋巴结放疗仍有争议。低危老年患者（>70岁）保乳术后是否省略放疗仍在探索中，现有证据显示省略放疗虽可能轻微增加局部复发风险，但不太可能转化为生存差异。

全身治疗：指征最常见的亚型是HER2阴性管腔型（约70% ），是否需要（新）辅助化疗取决于复发风险（如增殖指数、肿瘤分级、淋巴结状态）。复发风险估计>10% （10年内）的患者是（新）辅助化疗的潜在候选者。对于中危（pN0-1）管腔型患者，可使用多基因检测工具（如Oncotype DX,MammaPrint, EndoPredict, Prosigna）评估复发风险和预测化疗获益。这些工具主要提供预后信息，部分能预测化疗反应。前瞻性验证数据主要存在于Oncotype DX和MammaPrint（如TAILORx, MINDACT试验）。蛋白检测uPA/PAI-1（Femelle）也是经过高级别证据验证的预后和预测工具，但需新鲜冰冻组织。临床预后工具（如PREDICT算法）也可用于评估预后。全身治疗：内分泌治疗所有管腔型（HR阳性）早期乳腺癌患者，标准治疗是5-10年的辅助内分泌治疗。任何程度的ER/PgR染色（≥1% ）即视为阳性。绝经前患者：标准是每日20mg他莫昔芬（Tamoxifen）。对于高危患者（如化疗后或年龄≤35岁），在SOFT/TEXT试验基础上，可考虑在他莫昔芬基础上加用卵巢功能抑制药物（GnRH激动剂），或GnRH激动剂联合芳香化酶抑制剂（AI）。但需注意ABCSG-12试验提示GnRH+AI相比GnRH+他莫昔芬可能增加死亡率。绝经后患者：他莫昔芬或AI单药治疗5年，或序贯使用均为有效选择。AI相比他莫昔芬显著降低复发（尤其是序贯使用或初始使用AI）和乳腺癌相关死亡率。高危患者或小叶癌患者优选初始AI治疗。选择需个体化，权衡副作用（AI增加骨折风险，他莫昔芬增加子宫内膜癌风险）。延长内分泌治疗（>5年）：他莫昔芬延长至10年相比5年可进一步降低复发和死亡率（ATLAS试验），但争议仍在，且副作用增加。芳香化酶抑制剂（如来曲唑）延长使用（MA.17R试验）可改善无病生存期（DFS），尤其是降低对侧乳腺癌风险。延长治疗需仔细权衡潜在风险和获益。多基因检测可帮助评估长期复发风险以辅助决策。若需化疗，内分泌治疗应在化疗后序贯给予。

全身治疗：化疗新辅助化疗与辅助化疗在无病生存（DFS）和总生存（OS）上等效。新辅助化疗仅推荐给有辅助化疗指征的患者（低绝对风险意味着低绝对获益）。尤其推荐用于三阴性和HER2阳性亚型（这些亚型pCR与良好预后相关）。辅助化疗应在术后数周内开始（通常在3-4周内），延迟可能影响结局（尤其在TNBC）。标准化疗方案：基于蒽环类（Anthracycline）和紫杉类（Taxane），序贯或联合使用，疗程18-24周。常用方案包括：EC/AC → 紫杉醇（周疗）或多西他赛（3周疗）。TAC（需G-CSF支持）。无蒽环方案：TC（多西他赛+环磷酰胺）在特定情况下有效（如避免心脏毒性），但在高风险患者中可能略逊于标准含蒽环紫杉方案。剂量密集化疗（每2周一次，使用G-CSF支持）相比标准3周方案能改善结局（DFS和OS），尤其在淋巴结阳性患者（如GIM, CALGB 9741试验），但毒性也增加。老年患者：生物学年龄比实际年龄更重要，适合的老年患者应接受标准化疗，剂量和方案可根据SIOG指南调整。三阴性乳腺癌：首选含蒽环和紫杉类的方案（优选新辅助）。多项研究显示在蒽环/紫杉类基础上加用铂类（卡铂或顺铂）能提高pCR率（如GeparSixto, CALGB 40603），但能否转化为生存获益数据不一致，且增加毒性。铂类获益可能在BRCA1/2突变携带者中更显著（如TNT试验），但在野生型患者中也可能存在。BRCA1/2突变在TNBC中较常见（>10% ，年轻患者更高）。是否加铂类需与患者谨慎讨论。HER2阳性疾病的治疗辅助治疗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合化疗（蒽环序贯紫杉类）并持续使用1年是标准方案，显著改善生存。曲妥珠单抗与紫杉类同时给药更有效。无蒽环方案TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）心脏毒性更低，但疗效可能略低于含蒽环紫杉+曲妥珠方案（5年DFS 81% vs 84% ），是有效的替代方案（尤其有心脏合并症时）。标准疗程为1年。 2年曲妥珠单抗（HERA试验）或6个月（PHARE, HORG试验）未证明优于1年。获益与肿瘤大小无关，但需避免低危患者的过度治疗。对于小肿瘤（≤3cm）、淋巴结阴性患者，紫杉醇周疗+曲妥珠单抗显示出优异疗效（3年iDFS 98.7% ）。对于HER2阳性管腔型乳腺癌，无化疗仅用内分泌+抗HER2联合的数据不足。新辅助治疗：因pCR与良好预后相关（尤其在HR阴性者），已成为HER2阳性患者的优选方案。主要方案：双靶向（曲妥珠+帕妥珠单抗 Pertuzumab）+紫杉类化疗是标准（基于NeoSphere试验显著提高pCR率，以及CLEOPATRA转移性数据）。该方案已获FDA/EMA有条件批准用于新辅助。APHINITY辅助试验结果待公布。垂直阻断（曲妥珠+拉帕替尼 Lapatinib）在辅助（ALTTO试验）和新辅助（NSABP B-41, CALGB 40601）环境中均未显示出显著生存优势，目前无明确临床作用。骨保护药物双膦酸盐（Bisphosphonates）用于预防/治疗辅助内分泌治疗（尤其AI）引起的骨丢失。辅助双膦酸盐不仅保护骨骼，还可能预防骨转移甚至其他转移，具有抗癌作用（机制有争议）。大型试验和EBCTCG荟萃分析显示，辅助双膦酸盐（口服或静脉）可降低骨复发风险，改善乳腺癌生存，但明确获益仅限于绝经后患者或接受卵巢抑制的绝经前患者。抗RANK配体抗体地诺单抗（Denosumab）在减少AI相关骨折风险方面有效，其辅助治疗对DFS的影响数据（ABCSG-18试验）有待确定。特殊情况的早期乳腺癌年轻患者（<40岁）：比例低（<7% ），需特别关注生育力保存和遗传咨询（即使无家族史，<35岁也应考虑）。妊娠期乳腺癌：妊娠可继续至足月。预后与未孕者相似。孕期可行手术（包括SLNB）和化疗（孕中期/晚期），放疗、内分泌和抗体治疗需推迟至分娩后。需多学科管理（包括产科）。老年患者（>70岁）：比例高（欧洲近1/3）。治疗需个体化，考虑合并症和预期寿命（参考SIOG/EUSOMA建议）。遗传性（BRCA1/2突变）：符合标准者（如强家族史、TNBC、年轻）应进行基因检测。治愈机会与散发性乳腺癌相似，局部治疗按肿瘤负荷决定。需充分告知对侧乳腺癌风险，讨论预防性切除意愿，以避免后续不必要的治疗（如保乳后放疗影响二期重建）。转移性乳腺癌（MBC）：治疗理念目前认为MBC无法治愈，但部分患者可长期生存（<5% ）。目标是延长生存、维持生活质量、缓解症状。治疗高度个体化，基于肿瘤生物学、既往治疗反应时间、肿瘤负荷/症状、患者意愿。建议对首次转移灶进行活检，以确认病理和重新检测生物标志物（ER, PgR, HER2），原发灶与转移灶可能存在差异。骨调节药物（双膦酸盐或地诺单抗）是骨转移维持治疗的标准。多学科管理至关重要。内分泌反应性（HR+/HER2-）MBC除非存在内脏危象或危及生命的情况，否则内分泌治疗是首选一线治疗。药物包括他莫昔芬、AI、氟维司群（Fulvestrant）、孕激素等，通常序贯使用。绝经后一线： AI曾是首选。FIRST试验提示氟维司群500mg可能优于阿那曲唑1mg。III期FALCON试验证实氟维司群一线相比阿那曲唑有PFS优势。绝经前患者：所有内分泌治疗均需联合卵巢抑制或去势。联合靶向药物显著延长PFS：CDK4/6抑制剂（帕博西利 Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib）：联合内分泌一线（PALOMA-2）或二线（氟维司群，PALOMA-3）治疗显著改善PFS（中位PFS约翻倍）。目前仅帕博西利有批准。尚未报告OS优势。在绝经前/后患者中均有效。缺乏预测生物标志物。mTOR抑制剂（依维莫司 Everolimus）：用于非甾体AI治疗失败后，联合依西美坦显著改善PFS（4-6个月），但未改善OS，且毒性显著。若无生存优势证据，内分泌单药仍是有效选择（尤其疾病进展缓慢且既往内分泌治疗有效时）。HER2阳性MBC抗HER2治疗应尽早开始。一线标准：紫杉类 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗（双靶向），基于CLEOPATRA试验前所未有的OS获益（中位OS 56.5个月 vs 40.8个月）。二线标准（一线含曲妥珠进展后）： T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新偶联物），基于EMILIA试验优于拉帕替尼+卡培他滨。后续治疗证据支持的选择：拉帕替尼+卡培他滨、拉帕替尼+曲妥珠单抗、化疗+曲妥珠单抗（跨线治疗）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（若既往未用过）。治疗排序需基于证据（见下方逻辑图）、药物可及性和报销政策。逻辑图核心：既往是否接受过（新）辅助曲妥珠单抗？复发时间（≤6个月 vs >6/12个月）？激素受体状态（HR+?）?一线：双靶向+化疗（HR+绝经后等特殊情况下可考虑内分泌+抗HER2）。二线：T-DM1（尤其辅助曲妥珠后快速进展）或拉帕替尼+卡培他滨等。后续：跨线抗HER2治疗、不同组合。MBC化疗适应症：三阴性乳腺癌；HR+乳腺癌内分泌治疗失败后；需要快速缓解的内脏危象或高症状负荷患者。推荐序贯单药化疗（联合化疗不延长OS），直至进展或不可耐受毒性。联合化疗通常用至最佳缓解后停药。有效药物众多（见下方列表），无最佳排序。选择取决于患者偏好（方案、副作用）、既往治疗和残留毒性。若辅助治疗未用过，应使用蒽环类和紫杉类。初始反应好且无病间隔长（>12个月）者可考虑再次使用（注意蒽环累积剂量）。常用药物：蒽环类（阿霉素、表柔比星）及其脂质体紫杉类（紫杉醇、多西他赛）卡培他滨长春瑞滨艾立布林吉西他滨铂类口服环磷酰胺/节拍CMF再次挑战既往有效药物联合靶向：HER2阳性：联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或拉帕替尼。HER2阴性：贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合一线化疗（如紫杉醇或卡培他滨）可改善PFS（中位PFS 9.2月vs 6.7月），但未改善OS。EMA批准，FDA未批，仅限部分国家使用。未来展望下一代测序和突变分析尚未显著改变MBC治疗格局。目前唯一临床相关的生物标志物和治疗靶点仍是ER, PgR, HER2。多项试验（如AURORA, PRAEGNANT）正在探索MBC分子特征的价值和后续靶向治疗。参与新靶向治疗临床试验可能为患者提供更多有效治疗选择。

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