安德森癌症中心最新发现：癌细胞通过诱导神经元损伤产生抗PD-1治疗耐受！

小五

来源:觅健 2025-11-21 08:27:18

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关键词：免疫治疗放疗

Nature | 安德森癌症中心最新发现：癌细胞通过诱导神经元损伤产生抗PD-1治疗耐受！

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MolMedArt

2025年09月08日 08:45

江苏

内容要点肿瘤细胞在浸润周围神经时，通过与神经元的相互作用而引起其髓鞘降解，从而导致神经元的损伤。损伤的神经元会释放IL-6、IFN-I等细胞因子，招募抑制性巨噬细胞和耗竭性CD8+ T细胞浸润到微环境中。这些细胞会整体增强微环境的免疫抑制性，从而增强肿瘤对抗PD-1治疗的抵抗性，促进肿瘤的恶性进展。本期继续跟大家分享一篇癌症与神经的文章。在肿瘤内部或其附近区域存在神经纤维已是公认的事实，这些神经被称为肿瘤相关神经。因此，肿瘤细胞与神经细胞之间会存在明显的互作。比如，肿瘤会浸润周围神经，即神经周围浸润。神经周围浸润在许多癌症中已被证实是不良预后的因素，然而它是否与抗PD-1治疗耐受相关尚不可知。来自美国MD安德森癌症中心的人员就发现，肿瘤细胞浸润神经会造成其损伤，受损的神经通过诱导微环境抑制性来增强肿瘤对抗PD-1治疗的耐受。研究人员首先验证了肿瘤相关神经是否与抗PD-1的治疗耐受有关。他们从参与两项抗PD-1（西米普利单抗）临床试验的56名局部晚期（II-IVA 期）皮肤鳞癌患者中收集了肿瘤样本，包括治疗应答者和非应答者。这些患者在接受西米普利单抗之前并没有接受过放疗。他们在非应答患者肿瘤中发现了显著的神经周围浸润现象，而不是应答者。那么这会对神经造成什么影响呢？他们利用多重免疫荧光技术发现非应答者肿瘤比应答者肿瘤显著高表达了神经元损伤标志物 ATF3 和 JUN。于是，他们推测肿瘤在浸润神经之后会导致其损伤，并且这种损伤和抗PD-1治疗耐药相关。肿瘤相关的神经损伤与抗PD-1治疗抵抗相关为了验证神经损伤是否真的和抗PD-1 治疗耐药相关，研究人员通过手术的方式对C57BL/6 黑色小鼠皮肤神经进行了切断，但保留了神经。对照组则进行了假手术。然后将紫外诱导产生的皮肤鳞状细胞癌UVcSCC-M4 细胞注射到神经切断的小鼠皮肤中，随后给予抗PD-1治疗。结果显示，与对照相比，切断神经的小鼠表现出显著地抗PD-1治疗耐受的情况，其肿瘤增殖的更快，体积也更大。该结果表明，神经损伤会介导抗PD-1 治疗的抵抗。神经损伤介导抗PD-1治疗的抵抗那么肿瘤细胞浸润神经后是如何导致神经细胞发生损伤的呢？为此，研究人员在体外探究了肿瘤细胞与神经细胞之间的相互作用。他们将背根神经节神经元与小鼠鳞状细胞癌细胞（Moc1 和 B6）进行了共培养。在共培养5天后，他们通过扫描电镜观察到肿瘤细胞会附着并侵入到神经元外膜上。而且与未共培养的神经元相比，共培养的神经元表现出髓鞘破坏，髓鞘碎片呈现为大圆形聚集体，与正常紧密髓鞘的线性外观明显不同。在共培养7天后，他们又利用透射电子显微镜观察到神经元在与肿瘤细胞接触部位的髓鞘完全丧失，以及靠近接触部位的紧密髓鞘完整性受损以及轴突线粒体缺失。当然，该结果也在体内肿瘤侵袭坐骨神经的小鼠模型中得到了验证。此外，他们还对皮肤鳞癌患者的肿瘤组织进行了泛神经元标志物（B3T 和 NFH）、神经损伤标志物（JUN 和 ATF3）以及髓鞘碎片标志物（dMBP和GALC）进行了多重免疫荧光染色。结果也显示，损伤神经的密度与髓鞘降解的密度呈正相关。这些数据充分表明，肿瘤细胞通过与神经细胞的互作引起髓鞘降解而导致神经细胞的损伤。肿瘤细胞与神经元互作并导致神经元髓鞘降解那么受损神经元会引起什么效应呢？研究人员对共培养对神经元细胞进行了RNA测序分析。他们发现，与未共培养的神经元相比，共培养的神经元神上调的前12个标志性基因中，有多个与免疫相关，包括TNF、IFNα、IFNγ 和 IL-6 信号通路。而且在体外小鼠三叉神经节（TG）神经元在经与肿瘤细胞培养后，其IL-6、IFN-I分泌量显著增加。IL-6参与炎症反应，并在肿瘤发生发展中发挥复杂的调节作用，兼具抗癌和促癌潜能。已有研究表明，周围神经损伤后，神经元会吸引免疫细胞进入神经周围微环境以促进愈合和神经再生。这一愈合过程由免疫抑制性巨噬细胞主导。因此研究人员推测因此，受损神经细胞可能通过分泌IL-6等炎症因子来招募抑制性的免疫细胞。受损的神经元会分泌IL-6等免疫相关的细胞因子为了验证该猜想，研究人员将人皮肤鳞癌细胞注射到了小鼠胡须垫中，该部位含有丰富的神经组织。在第11天时，神经侵袭数量达到了饱和。他们通过对该处剖取的肿瘤组织进行多重免疫荧光染色，发现受损的神经细胞标志物NFH、ATF3与免疫抑制性巨噬细胞标志物CD68、CD163、PD-L1和耗竭CD8+ T 细胞标志物CD8、TIM3均存在明显的共定位现象。这表明肿瘤细胞诱导的神经损伤与整个肿瘤微环境中免疫抑制性巨噬细胞和耗竭 CD8+ T 细胞的浸润增加相关。另外，来自于人皮肤鳞癌和胰腺导管癌的组织中也发现了类似的情况。不仅如此，他们还在组织切片中远离神经中心的位置（距离神经中心超过 1000 微米）也发现了免疫抑制细胞的存在。由此可见，肿瘤细胞诱导的神经细胞损伤可通过分泌细胞因子招募免疫抑制相关细胞（如巨噬细胞、耗竭 CD8 T 细胞）大范围的浸润来增强微环境的免疫抑制效应。受损神经元招募抑制性免疫细胞在微环境中的浸润那么是否能通过阻断肿瘤的神经损伤信号来增强抗PD-1治疗的效果呢？于是他们构建了ATF3敲除的小鼠，并将黑色素瘤细胞注射到小鼠体内。如上所述ATF3是神经受损时表达的一种标志物蛋白，作为一种转录因子调节基因的表达。这说明ATF3是神经受损时的一个至关重要的信号分子。研究人员将其在小鼠体内敲除也就意味着即使神经发生受损时也不会传递该信号。他们在注射10天后收集肿瘤，然后进行了多重免疫组化和RNA测序分析。结果显示，ATF3敲除组和未敲除组的瘤内神经均发生了损伤，但是敲除组的肿瘤明显小于未敲除组，肿瘤内IFNγ+ CD8+ T 细胞浸润也明显增加，巨噬细胞也表现为M1型。相反，未敲除组则表现出更强的IL-6信号。这些数据表明，阻断神经受损时关键信号分子的表达可以有效改善微环境的免疫抑制。阻断神经元受损标志物ATF3信号能改善微环境的免疫抑制另外，在该项研究中，至始至终他们都发现IL-6与神经损伤有很强的关联度，IFN-I也在多项测试中显示与神经损伤相关。尽管急性IFN-I 信号通路通常与免疫治疗的良好反应相关，但慢性 IFN-I 信号通路却可能通过负反馈环路导致免疫抑制，从而产生免疫治疗耐药性。因此，他们在肿瘤诱导的神经损伤小鼠模型中采用敲除IFN-I受体或使用IL-6阻断剂分别阻断这两种信号，然后进行了为期超一个月的抗PD-1治疗。显然，相比于对照组，在敲除IFN-I受体联合抗PD-1治疗的治疗下明显抑制了肿瘤的体积；相比于对照组，抗PD-1联合IL-6阻断剂虽然没有明显抑制肿瘤体积，但显著降低了肿瘤的活力。综上这些数据表明，通过阻断神经损伤相关信号如ATF3、IFN-I和IL-6能够有效改善肿瘤微环境的免疫抑制并增强抗PD-1治疗的效果。阻断神经元受损相关的IL-6、IFN-I信号有助于克服抗PD-1治疗耐受最后，作一个总结：肿瘤细胞在浸润周围神经时，通过与神经元的相互作用而引起其髓鞘降解，从而导致神经元的损伤。损伤的神经元会释放IL-6、IFN-I等细胞因子，招募抑制性巨噬细胞和耗竭性CD8+ T细胞浸润到微环境中。这些细胞会整体增强微环境的免疫抑制性，从而增强肿瘤对抗PD-1治疗的抵抗性，促进肿瘤的恶性进展。*本文仅为一家之言，详情请查看原文！其他事宜请私信。欢迎合作！（原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09370-8）

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