免疫耐药，除了化疗还能怎么办？这个新疗法有效率是化疗3倍！

目前，有近1/4的无驱动基因患者的一线使用免疫治疗^[1]。很多患者一线使用免疫（±化疗）无效，即使有效也会面临免疫耐药的问题。

大多数患者无奈之下只能退而求其次，选择化疗。遗憾的是，化疗虽作为后线手段被广泛应用，但它对延长患者生存期的效果却往往不尽人意。众多免疫耐药后大型Ⅲ期临床都已失败告终。

比如：Keynote-789和Checkmate-722结果显示，免疫联合化疗无法为患者带来显著的临床获益^[2,3]。

随着2024年欧洲肺癌大会（ELCC）和世界肺癌大会（WCLC）的圆满闭幕，抗偶联药物（ADC）在肺癌会上崭露头角，免疫治疗耐药的非小细胞肺癌患者又有治疗新选择啦！

ADC药物，被誉为肿瘤治疗领域的“精准箭矢”，近年来在抗肿瘤药物的舞台上大放异彩。它们巧妙地将高精度的靶向抗体、精妙的连接分子与强效药物三者融合，犹如携带精准导航的药学导弹，直击癌细胞的核心。

目前，在肺癌领域已有多款ADC药物正在探索中，包括：TROP2、HER2、HER3、MET、EGFR等。那么，在免疫治疗耐药这场抗癌战役中，TROP2 ADC为什么可以脱颖而出，成为“主力军”呢？

图片来源：ADC药物结构和作用原理^[4]

在此之前，我们先了解一下什么是TROP2？

滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种在多种不同肿瘤中广泛表达的糖蛋白，TROP2过表达可促进癌细胞的增殖、存活和转移，也正因为这一特点，它是ADC药物的潜在靶点。

最新一项分析891例非小细胞肺癌患者数据的研究发现^[5]，一种名为TROP2的基因在患者体内过表达。这与非小细胞肺癌患者接受PD-L1抑制剂后治疗效果不佳有明显的关系。

这个TROP2基因可能改变肿瘤周围的微环境，从而影响免疫治疗的效果，导致患者的生存期缩短、治疗效果变差等。因此，科学家们认为，TROP2基因可能与非小细胞肺癌免疫治疗耐药相关。这一发现也让大家意识到TROP2基因是免疫治疗耐药的突破口。

那TROP2 ADC具体是怎么灭瘤的呢？

TROP2 ADC通过连接分子，将靶向TROP2抗体和强效细胞毒性药物DXd连接在一起。这一组合就可以起到以下作用：靶向TROP2单抗在“茫茫细胞群”中寻找癌细胞。等单抗找到癌细胞后，连接分子负责将毒性药物DXd送至癌细胞，实现“点对点”服务，这也避免了“滥杀无辜”。

这样的机制能够保证TROP2 ADC在高效灭瘤的同时，也能减少对正常细胞的损害^[6]。

在2024年3月的欧洲肺癌大会（ELCC）上，TROP2 ADC在肺癌领域的临床研究结果问世。

TROPION-Lung01研究评估了Dato-DXd单药对比多西他赛治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性^[7,8]。

该项研究纳入了既往至少接受过一次治疗、伴有或不伴有AGA*的患者，其中，Dato-DXd组和多西他赛组均分别有85%和86%的患者既往接受过免疫治疗。

*AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗；Non-AGA患者则要求明确EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。

对于饱受症状困扰、渴望回归正常生活轨迹的肿瘤患者而言，这款ADC药物能够帮助他们实现这个愿望吗？答案是可以的。

研究表明，与多西他赛相比，非鳞状非小细胞肺癌患者经Dato-DXd治疗后，无进展生存期延长至5.5个月（vs 3.6个月 HR=0.63）。不仅如此，Dato-DXd组6个月和9个月的无进展生存率（PFS）是多西他赛组的2倍多。PFS的延长也意味着NSCLC患者有更多的时间免受症状的困扰。

图片来源：TROPION-Lung01非鳞状NSCLC亚组PFS分析^[8]

而近期2024年世界肺癌大会（WCLC）进一步报道了TROPION-Lung01研究的最终OS数据。非鳞状非小细胞肺癌患者经Dato-DXd治疗后，中位总生存期（OS）达到14.6个月。与多西他赛相比，Dato-DXd为患者的生命延长了2.3个月，疾病死亡风险降低了16%^[9]！

许多患者在选择治疗方案时，都会考虑到安全性的因素。那么，ADC药物的安全性如何呢？

总体上，Dato-DXd的安全性和耐受性良好。最新安全性数据显示，Dato-DXd组≥3级的不良反应发生率为26%，远低于多西他赛组的42%。此外，Dato-DXd组因不良反应导致的剂量降低或停药时间也都低于多西他赛组^[9]。

Dato-DXd在展现其抗瘤疗效的同时，也兼顾了安全性，旨在为免疫耐药后的患者开辟一条兼顾治疗效率与生命质量的崭新道路。

在选择Dato-DXd前，许多患者也十分好奇：“免疫治疗前，医生让我们做PD-L1检测，判断免疫治疗有没有发挥作用。那有没有什么东西能判断Dato-DXd的治疗效果好不好呢？”

于是就有了生物标志物TROP2 QCS-NMR的出现！

TROPION-Lung01研究结果表明，在总体人群中，与TROP2 QCS-NMR阴性患者相比，TROP2 QCS-NMR阳性患者经Dato-DXd治疗后，中位PFS更长（6.9个月 vs. 2.9个月），ORR更高（32.7% vs. 16.9）^[9]。

在非鳞癌/不伴 AGA 人群中，TROP2 QCS-NMR 人群接受 Dato-DXd 治疗的 ORR（36.8% vs. 22.5%）及中位 PFS（7.2 vs. 4.0）均更优。

更值得一提的是，在非鳞癌患者人群中，TROP2 QCS-NMR阳性患者的比例为66%，远高于鳞癌患者的44%。

总而言之，TROP2 QCS-NMR标志物的发现，也将成为预测Dato-DXd疗效的新手段！

如今，随着Dato-DXd相关研究结果的公布，肺癌患者终于要迎来属于自己的第一款ADC药物啦！

Dato-DXd的出现，再一次点亮了免疫治疗耐药患者的希望之光。

这款创新药物不仅在无进展生存期（PFS）上展现出显著优势，在肿瘤缓解方面，Dato-DXd的客观缓解率（ORR）同样令人鼓舞。经Dato-DXd治疗后，患者的ORR达31%，有4例患者获得完全缓解（CR）；而多西他赛组的ORR仅13%，无患者观察到CR。

此外，Dato-DXd也为患者带来更持久的中位缓解持续时间（DoR）达到7.7个月，优于多西他赛组的5.6个月^[7,8]。

近期，2024年WCLC在美国圣地亚哥的圆满落幕，Dato-DXd的OS数据已成熟。结果显示，Dato-DXd相较于多西他赛可以带来更长的生存获益，中位总生存期（mOS）达到为14.6个月^[8]。随着后期Dato-DXd的临床应用，我们期待它能够引领患者走在“长生存”的道路上。

相信在不久的将来，随着Dato-DXd等ADC药物的到来，将为免疫治疗耐药的患者带来更多突破，为患者的生活质量与生命跨度带来前所未有的正面影响。

在此，我们要满怀信心，相信胜利就在前方。

专家介绍

徐智 教授

陆军军医大学第二附属医院  

呼吸与危重症医学中心  主任

主任医师、教授、博士生导师、留美学者

教育部国家重点学科学术带头人

全军临床重点专科学术带头人

重庆市重大呼吸疾病精准诊疗重点实验室主任

重庆英才(创新领军人才)，西部人才

获重庆自然科学二等奖

中华医学会呼吸病学分会危重症学组委员

中国医师协会继续教育学组委员

中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委

中国抗癌协会肿瘤呼吸分会常委

重庆市医学会细菌感染与耐药防治分会

重庆市医学会呼吸病学分会常委兼秘书长

中国人民解放军呼吸内科专委会青委副主委

中国人民解放军呼吸内科专委会肺癌学组委员