肺结核研究报告

　　治疗耐药结核病的药物选择和药物研究进展

　　结核病是古老的传染性疾病，疫情在引入有效化疗药物的化疗时代得到了有效控制。但是，近十几年来，由于耐药，尤其是多药耐药性结核病的发生和迅速传播等原因，全球结核病疫情急剧恶化。人类进入21世纪后的今天，结核病仍然是严重威胁人民生命和健康的重要公共卫生问题，耐药、耐多药结核病的控制是其中的重要挑战和核心课题之一。本文仅就耐药结核病的治疗药物选择和药物研究予以讨论。

　　肺结核病外科治疗进展

　　1993年世界卫生组织（WHO）发表“全球结核病紧急状态宣言”，结核病又有卷土重来之势，结核病的控制仍是一个世界性的公共卫生问题。全国第三次结核病流行病学抽样调查显示：肺结核病人得到化疗管理的只有17.7%，复治率高达34.8%，重症肺结核仍占一定比例。有资料显示仍有2%-5%的肺结核患者需要外科手术治疗。

　　一、肺结核病外科治疗进展 上世纪初期，各种形式的萎陷疗法、胸廓成形术以及肺切除术相继应用于临床，这些手术方法大大地降低了因活动性结核感染造成的死亡率。随着肺解剖、肺功能研究的进步及手术技术的不断提高，外科治疗也以停止排菌，空洞闭合为目的。由于规范化疗对肺结核病越来越有效，外科治疗在确保肺断面内无活动病灶存在的情况下，以小范围切除病灶或肺叶为宜。60年代，肺结核合并支气管内膜结核病例由于采用粘膜外缝合方法，大大降低了支气管胸膜瘘的发生率。70年代，支气管成形术最大限度地保留了远端正常支气管和肺组织。适用于气管、支气管的局部狭窄或阻塞而远端支气管、肺组织正常。

　　近年来，手术入路从切除肋骨入胸，改成不切肋骨由肋间入胸，更易被患者接受。胸腔镜手术，使肺结核外科治疗创伤变得更小。还有经纤维支气管镜定期局部清理气管或支气管病变组织，冲洗和药物灌注治疗，它能使阻塞气管、支气管及早复通，改善肺部病变引流，促进病灶吸收，防止瘢痕形成。近年来其它气管内治疗包括：高频电刀治疗，激光治疗，冷冻治疗及球囊扩张等治疗气道狭窄等已逐步应用于临床。

　　另外，支气管动脉栓塞术成为治疗大咯血的一种有效手段。采用Seldinger法行股动脉穿刺，将浸泡于造影剂中已软化的小明胶海绵颗粒注入咯血部位的支气管动脉，栓塞该部位的支气管动脉治疗大咯血。还有对肺结核严重并发症的治疗也取得了一定的成绩，大网膜填塞或转移肌瓣治疗支气管胸膜瘘，以及生物胶粘堵治疗微小支气管胸膜瘘都取得了较好的效果。

　　H37Rv具有所有BCG菌株和大多数环境分枝杆菌所不存在的区域，应用ESAT-6和CFP-10等RD1区域编码蛋白作为特异性抗原进行的以T淋巴细胞为基础体外检测γ-IFN释放试验（in vitro T-cell-based interferon-γ resease assays，即IGRA），IGRA具有和PPD皮试相似的敏感性和显著增高的特异性，基本不受BCG接种和环境分枝杆菌感染的影响，而且用少量全血或单个淋巴细胞即可完成，是结核病早期诊断的理想方法。另外，目前临床上已经建立了快速检测耐药基因的方法，例如耐利福平基因rpoB，耐异烟肼基因katG和inhA的检测。对发现耐药肺结核病例，指导确定化疗方案具有十分重要的意义。

　　近年来国内外学者也进行了一些有益的探索。1.胸膜余肺切除：该术式创伤大，需要重新处理肺门，在严重瘢痕粘连的肺门区处理肺血管，易造成血管意外损伤、大出血。另外术后胸内积血、积液很容易再发胸膜腔感染，导致复发。2.大网膜移植术：大网膜具有非特异抗感染、再血管化促进脓腔主动修复，是治疗肺切除术后支气管胸膜瘘的理想材料，避免了广泛切除肋骨的胸改。但这一手术方法，人为地将胸腔手术的范围扩大到腹腔，增加了腹腔污染机会。3.带血管蒂肌瓣移植补瘘术：采用胸大、小肌、背阔肌等作脓腔填充和支气管胸膜瘘的修补材料，修补可靠，不切除过多的肋骨，胸廓不变形，收到良好效果。4.Heller氏胸廓成形术：将瘘孔分离并处理干净，严密缝合引流支气管和止血，以带血管蒂肋间肌肉充填固定。疗效最好，手术创伤大。5.经胸骨、纵隔或心包胸膜外缝合支气管残端：这是一种理想的术式。手术经胸骨进入纵隔显露升主动脉和上腔静脉并反向牵拉，可显露出气管隆突及主支气管，然后在胸膜外切断、闭合主支气管两端，使闭合后的残端与感染胸腔分离。闭合后的残端不暴露于感染的脓腔中，对愈合有利。

　　耐多药结核病的现状

　　耐多药结核病（MDRTB）指的是致病结核分枝杆菌至少同时耐异烟肼（INH）和利福平（RFP）。从1994年～1997年WHO/IUATLD（国际防痨肺病协会）对全球35个国家进行耐药监测，发现所有被监测的国家都存在对抗结核药物的耐药性，所以耐药是全球性的严重问题。据报道，全世界约有三分之二的结核病人处于发生耐多药结核病的危险之中，一些国家耐多药结核病呈增加趋势。20世纪90年代早期，几次美国城市中MDRTB爆发虽最终得到控制，其代价却花费了约数百万美元。在我国耐药结核病的特点是分布广泛，耐药、尤其是耐多药的比例逐年增高。

　　耐药结核病的治疗药物

　　目前我国对耐药和耐多药结核病的治疗研究，在治疗原则方面与国际上基本同步，均系采用含有新药或敏感药的多种药物的联合长疗程方案，少数患者加手术治疗的方针。耐药结核病化疗可供选择的化学药物：

　　3.1 利福布汀（rifabutin，ansamycin，LM427，RFB，RFU） 是20世纪80年代国外研制的利福霉素类的衍生物，作用机制主要为抑制RNA聚合酶，也可能存在其他的作用机制。口服吸收4h达峰值，在人体组织分布良好，在肺组织的浓度比血浆浓度高5~10倍。利福布汀的口服生物利用度和血清蛋白结合率较利福平低，早期杀菌活性不如利福平。利福布汀与其他抗结核药物无交叉耐药，但与利福霉素衍生物之间有不完全交叉耐药，对约1/3耐利福平菌株敏感。临床上试用含利福布汀方案治疗耐多药肺结核可获得33%~47%的阴转率。国外将利福布汀主要用于耐药结核病的治疗及非结核分枝杆菌合并HIV/AIDS的治疗等。

　　3.2 氧氟沙星（ofloxacin，DL8280，OFLX） 是第三代氟喹诺酮类药物中治疗结核病文献报道最多并具有肯定抗结核活性的药物。氧氟沙星对结核分枝杆菌的最小抑菌浓度（MIC）为0.5~2.0μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1.0~2.0μg/ml，巨噬细胞内外MIC十分相近。在巨噬细胞中与吡嗪酰胺有协同作用，人体对氧氟沙星的最大耐受量为800mg/d，国内常用抗结核剂量为300mg，bid。

　　3.3 左氧氟沙星（levolfloxacin，DR3355，SOFLX，LVFX） 是OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8~128倍，对结核分枝杆菌的MIC为0.25~0.50μg/ml，MBC0.5~1.0μg/ml，均比OFLX强1倍。LVFX口服吸收迅速，在支气管和肺组织中的浓度很高，巨噬细胞内外药物浓度十分相近。LVFX与其他抗结核药物无交叉耐药性，但氟喹诺酮类药物之间存在完全交叉耐药，故LVFX正逐步取代OFLX成为耐多药结核病的主要治疗药物。

　　3.4 丙硫异烟胺（Pth） 为弱杀菌剂，化学结构类似于TB1，在复治或MDRTB患者的治疗方案中，常为一个基本组成成分。

　　3.5 对氨基水杨酸（PAS） 是一种抑菌剂，它的主要价值在于预防耐INH菌群的产生，是INH的有效联用药物 ，部分MDRTB患者对此药仍可能敏感。

　　3.6 对氨基水杨酸异烟肼（Pa） 化学名为4吡啶甲酰肼4氨基水杨酸盐，是有INH和PAS组成的分子化合物。对部分耐INH或PAS菌株仍敏感。

　　3.7 阿米卡星（AK） 与卡那霉素（KM）同属，但其杀菌活性高，而毒副反应稍低于KM，目前有逐渐取代AK抗结核的倾向，主要用于耐药结核病，对耐AK的结核分枝杆菌治疗有效，是复治化疗方案中常用的有效药物。本药采用肌肉注射时，疼痛较甚，是造成患者不规则用药的因素之一。

　　3.8 卷曲霉素（CPM） 是从卷曲链霉菌属中获得的一种杀菌剂，对耐SM、KM或AK的细菌仍敏感，静脉用CPM已问世。

　　3.9 环丝氨酸（CYC） 在RFP问世前，CYC是复治化疗方案中的主要成分之一。虽然CYC是的抗结核作用远弱于INH和SM，但不易产生耐药性，而且还可以防止细菌对Pth产生耐药性。由于本药的高毒性，使其使用范围受到了限制。

　　新药的研究和开发方向

　　耐多药结核病的治疗难点主要是缺乏新药，严峻的耐药形势要求加速新型抗结核药物的研究开发，一方面，目前发现不少的抗生素有不同程度的抗结核活性，有必要对已经筛选的具有抗结核活性、有苗头的药物进行系统的临床研究。另一方面，随着结核分枝杆菌耐药机制研究的深入，利用功能基因组学以及组合化学等药物筛选技术发现新靶点、新作用机理的新药正在开发研制之中。

　　4.1 氟喹诺酮类 目前，环丙沙星、左氟沙星和斯帕沙星等第三代氟喹诺酮类成为治疗耐药结核病的主要选择药物。莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay128039）、加替沙星等是近几年开发出来的第四代氟喹诺酮类药物，MXFX对抗结核分枝杆菌强毒株的MIC为0.25μg/ml，动物实验中的杀菌力优于司帕沙星，1997年起已经在世界各地进行多中心的临床试验，具有一定的开发潜力。

　　4.2 新大环内酯类药物（克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素）这类药物是红霉素的衍生物，抗分枝杆菌的作用机制是菌体内核蛋白体的SOS亚基可逆性结合，干扰蛋白质的合成。其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强。与利福平和异烟肼有协同作用。此类药物有良好的药代动力学特征，口服易吸收，组织穿透性好，组织细胞内浓度高于血药浓度，并有中等长的半衰期，新大环内酯类药物主要用于非结核分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗。

　　4.3 吩噻嗪类 氯法齐明（氯苯吩嗪，Clofazimine，CFM）是一种用于麻风病的药物，近年来开始试用于耐药结核病的治疗。CFM是一种吩嗪染料，通过与分枝杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分枝杆菌生长的效果。硫利达嗪 （thioridazine）是抗精神病药，服药后耐受性较好，氯丙嗪对敏感菌及耐药菌均有效在体外减慢结核分枝杆菌的生长。此类药物对人体结核病的治疗作用尚有待进一步研究。

　　4.4 阿莫西林/克拉维酸钾 （amoxycillin/clavulanate potassium，augmentin） 具有β内酰胺酶抑制作用的克拉维酸扩大了阿莫西林的抗菌范围，包括对其他β内酰胺抗菌素有耐药性的细菌。它们的抗结核活性仅有抑菌作用，与EMB，OFLX联合应用时，能增强它们的杀菌作用。

　　4.5 6环辛氨基5、8喹啉醌（gangamicin，GM，CQQ） 试管内0.1～0.2μg/m可以抑制结核分枝杆菌，1~2μg/ml可以抑制细胞内结核分枝杆菌，在体内对耐药结核分枝杆菌和敏感菌的活性相当。

　　4.6 硫乙酰霉素 葛兰素史克公司抗结核药项目执行董事Duncan博士称，公司正与美国国立卫生研究所（NIH）合作开发一种天然抗结核药物硫乙酰霉素，这种低分子量化合物在体内和体外均具有抗结核能力，对耐药结核分枝杆菌亦有作用，该药的研制开始于2001年下半年，可能需要几年的时间才能进入临床应用。

　　4.7 硝基咪唑类 源于20世纪70年代印度研究者的发现。CGI17341对耐药结核分枝杆菌的MIC为0.1~0.3μg/ml ，在试管内抗结核活性近于异烟肼、利福平，动物实验结果亦然，与其他抗结核药物无交叉耐药，是有希望的抗结核药，正处于Ⅰ期临床研究阶段。本类中筛选出硝基咪唑并吡喃有效化合物PA824， PA824对敏感结核分枝杆菌和单耐利福平结核分之杆菌的MIC是0.015~0.25μg/ml ，多耐药结核分枝杆菌对PA824同样敏感，与现有的抗结核药物无交叉耐药性。

　　4.8 唑烷酮类 本类属于新型的合成抗菌剂，具有广谱的抗分枝杆菌作用，目前正从中开发抗革兰氏阳性耐药菌和抗分枝杆菌的新药。其中PNU100480在治疗小鼠结核感染中证实其疗效，剂量100mg/kg时与异烟肼25mg/kg的效果相当，此外在合并的实验中发现其作用与异烟肼和/或利福平在不同实验中的活性。另一药利奈唑酮（linezolid）在小鼠实验治疗中比PNU100480和异烟肼稍差，已试用于耐药结核病的治疗并取得明显的疗效，但因有血液学毒性等及价格昂贵等问题而受限。

　　全世界的三分之二的结核病患者处于发生MDRTB的危险之中，MDRTB呈增加趋势，MDRTB的治疗是广大结核病防治工作者面临的最为棘手的难题之一，各国学者正致力于寻找对其进行治疗的良策，其中新药的研制和应用是重要的一环，开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间还要评估在体外、体内和临床的效果，并非易事，可谓任重而道远。但抗结核药物的发展前景比几十年前大大开阔，我们或许能从中得到点启示，致力于其中，在众多研究者的不断积极探索中，会有新的发现，以最终达到控制结核病的目的。但实现真正的新药上市，最早可能也要到21世纪的20年代。化疗仍是治疗MDRTB的主要手段，所以这段时间的对耐药、耐多药结核病的治疗是在现有的抗结核药物中选择，力求完善DOTS。适当辅以免疫治疗，介入治疗等方法。