乳腺癌肿瘤微环境特征及免疫治疗新进展

小五

来源:觅健 2026-01-09 09:31:40

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关键词：免疫治疗

专家论坛//乳腺癌肿瘤微环境特征及免疫治疗新进展--李雨秋，莫红楠

原创

中华乳腺病杂志

中华乳腺病杂志电子版

2026年1月8日 09:01

重庆

引文格式李雨秋，莫红楠. 乳腺癌肿瘤微环境特征及免疫治疗新进展［J/OL］. 中华乳腺病杂志（电子版），2025，19（6）：331-338.DOI：10. 3877/cma. j. issn. 1674-0807. 2025. 06. 002

基金项目国家科技重大专项（2025ZD0543900）；国家自然科学基金项目（82573485）

作者单位100021 北京，国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科

通信作者莫红楠，Email：mhnzlyynk@outlook.com

【摘要】乳腺癌的肿瘤微环境具有高度异质性和动态性，对疾病进展和治疗反应影响显著。以往观点认为乳腺癌免疫原性较低，但研究发现三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌存在较多肿瘤浸润淋巴细胞，如CD8+T细胞和三级淋巴结构；这可能与更好的预后和免疫治疗反应有关。除了肿瘤浸润淋巴细胞，肿瘤微环境还包括巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞和成纤维细胞等，它们通过多种机制促进免疫抑制或激活。代谢重编程可进一步调控乳腺癌肿瘤微环境的免疫状态，对乳腺癌的发生、发展、转移和治疗反应产生影响。虽然免疫检查点抑制剂，尤其是抗PD-1/PD-L1药物，已在三阴性乳腺癌中显示出生存获益，但其疗效仅限于部分患者。因此，未来仍需进一步明确获益人群，减少无效治疗，优化免疫联合治疗策略，开发新型免疫治疗药物，探索疗效预测的生物标志物，最终实现以个体免疫为特征的精准治疗。笔者系统总结了乳腺癌肿瘤微环境的组成及其代谢重编程特征，概述乳腺癌免疫治疗的主要进展，以期为优化治疗策略和推动个体化免疫治疗提供参考。

【关键词】乳腺肿瘤；肿瘤微环境；免疫治疗；代谢重编程

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乳腺癌作为全球女性发病率较高的癌症之一，在分子分型和临床特征方面表现出高度异质性。传统观点认为，乳腺癌并非典型的免疫原性肿瘤。然而最新研究揭示，不同乳腺癌亚型中存在不同程度的免疫细胞浸润。研究表明，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）和HER-2阳性（HER-2+）乳腺癌具有较高的突变负荷，导致新抗原呈递增加，表现出更强的免疫原性［1］。近年来，免疫治疗，特别是靶向程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ immune checkpoint inhibitor，ICI），在晚期TNBC及部分高危早期乳腺癌中显示出显著的生存获益，标志着乳腺癌治疗策略的重大突破［2］。然而，临床实践中仅部分患者能从免疫治疗中持久获益，且存在原发性或获得性耐药问题。这种治疗应答的异质性可能与乳腺癌肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的高度复杂性和动态演变性相关［3］。深入了解TME对于理解肿瘤进展以及开发针对乳腺癌的新型免疫治疗策略、优化现有疗法以及筛选可用于患者分层的可靠生物标志物十分关键。一、乳腺癌TME的组成乳腺癌TME由癌细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和其他基质成分，还有免疫介导因子如细胞因子、趋化因子等相互作用组成的［1］。1.肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）通常指肿瘤内所有可利用传统形态学标准区分的单核细胞总和，主要包括淋巴细胞和浆细胞。TIL代表免疫系统的适应性免疫分支，反映了宿主的抗肿瘤免疫应答状态［4］。目前，TIL数量是唯一被证实与改善乳腺癌患者预后以及增强对ICI和化疗反应相关的预后标志物。研究显示，在早期TNBC患者中，TIL数量高（>50% ）者即使未接受辅助或新辅助化疗，其生存率也显著高于TIL数量较低者［5］。不同组织学亚型的乳腺癌中TIL浸润程度存在差异。通常，TNBC和HER-2+乳腺癌的TIL水平高于激素受体阳性乳腺癌，其中TNBC的TIL浸润往往最为显著。TIL主要通过组织病理学评估进行量化，常规方法是评估HE染色的肿瘤组织切片［6］。有研究表明，有些乳腺癌中TIL的组成特征会发生转变：从以细胞毒性T细胞为主的炎症性表型，转变为调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）比例更高的免疫抑制性表型［7］。这种TIL表型的转变可抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸。在TIL群体中，具有记忆表型的T细胞通常占主导地位，并在抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。具体而言，作为主要效应细胞的CD8+ T细胞，通过识别由MHCⅠ类分子呈递的肿瘤相关抗原和新抗原，直接介导肿瘤细胞的清除。而CD4+ T细胞则通过分泌多种效应细胞因子，为CD8+ T细胞提供支持。在乳腺癌中，较高水平的CD8+ TIL与临床结局改善显著相关，包括更高的OS和DFS［8］。研究发现，TME中基线水平的CXCL13+ T细胞，包括CD8-CXCL13和CD4-CXCL13亚群是预测抗PD-L1治疗响应的关键因素，CXCL13+ T细胞亚群通过表达耗竭标志物PD-1、LAG3、CTLA4和趋化因子CXCL13，构成响应PD-L1阻断治疗的关键效应细胞群［9］。这些细胞在基线水平较高的患者中显著扩增，且其扩增依赖于既有克隆增殖与新克隆浸润，形成抗肿瘤免疫应答的核心驱动力［9］。然而，TME中Treg的存在常提示预后不良［10］。Treg能够抑制效应T细胞，包括细胞毒性T细胞的功能，从而削弱抗肿瘤免疫应答。Treg浸润程度越高，通常与乳腺癌中的免疫抑制状态和免疫逃逸机制关联越密切［11］。基于TME中T细胞的丰度，肿瘤可分为“热”肿瘤和“冷”肿瘤。“热”肿瘤具有活跃的抗肿瘤免疫反应，通常伴有三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure， TLS）。“冷”肿瘤缺乏显著的T细胞浸润，对免疫治疗反应性较低。有研究显示增高的T细胞水平与更好的总生存率、无病生存率以及治疗反应显著相关，尤其在TNBC和HER-2+乳腺癌中［12-13］。除T细胞外，肿瘤浸润B淋巴细胞也是TNBC和HER-2+乳腺癌的预后标志物，在TNBC的TME中占比可达11% 。B细胞的存在对于形成具有生发中心的TLS有重要意义。在某些情况下，TIL可在TME内形成TLS ［7］。乳腺癌中的TLS具有类似次级淋巴器官的结构，以B细胞为核心，外围主要由CD4+ T细胞环绕，CD8+ T细胞较少。在此结构中，肿瘤浸润B淋巴细胞通过向CD4+ T细胞呈递抗原来促进抗肿瘤免疫。因此，TLS的存在与乳腺癌更好的预后相关［14］。研究发现，滤泡B细胞（follicular B cell，Bfoc）与CXCL13+ T细胞在TLS中共定位，通过CXCR5-CXCL13轴互相作用，Bfoc通过抗原呈递与干扰素γ响应途径激活T细胞，而CD4-CXCL13细胞则通过CD40-CD40LG等配体反馈促进Bfoc功能［9］。这种协同网络在PD-L1阻断联合治疗中动态增强，且Bfoc扩增与患者生存改善显著相关［9］。然而，B细胞具有双重性，一方面，它们可产生靶向肿瘤的抗体，介导抗体依赖性细胞毒性以招募其他免疫细胞杀伤肿瘤。另一方面，部分B细胞，特别是调节性B细胞亚群，可通过分泌免疫抑制性细胞因子、与其他免疫细胞相互作用、表达PD-L1以及促进初始CD4+ T细胞向Treg分化等方式促进肿瘤进展［15-16］。最新研究进一步揭示，在TNBC中，不同的化疗方案联合ICI对T细胞亚群产生截然不同的影响［17］。相较于紫杉醇联合阿替利珠单克隆抗体（简称单抗），白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗能有效重塑CD8+ T细胞分化轨迹，显著扩增具有干细胞样特性的效应记忆T细胞，同时抑制其向耗竭或应激状态转化。这种有益的T细胞状态转变是其优于其他方案的关键免疫机制。2.肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）是乳腺癌TME中一类高度异质性的浸润性巨噬细胞群体，对肿瘤生长、血管生成、侵袭及转移具有重要调控作用［18］。癌细胞及基质细胞释放趋化因子招募TAM到肿瘤部位。肿瘤局部的炎症环境及特定细胞因子，如集落刺激因子1、单核细胞趋化蛋白1等的分泌，共同驱动TAM向不同功能亚型极化［19］。值得注意的是，TAM在乳腺癌TME中的富集程度与不良临床预后相关，提示其对疾病进展的促进作用［20］。在TME中，TAM可极化成M1型和M2型。TME内M1型和M2型TAM的平衡对乳腺癌进展意义重大。M1型TAM一般在促炎信号刺激下活化，通过识别、吞噬癌细胞以及分泌促炎因子如IL-12、TNF-α、活性氧和一氧化氮直接杀伤肿瘤细胞，并在启动和增强抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用［21］。在乳腺癌中，M1型TAM可招募并激活细胞毒性T细胞和自然杀伤（natural killer， NK）细胞，增强抗肿瘤免疫，从而抑制肿瘤进展［22］。然而，在肿瘤进展过程中M2型TAM逐渐成为TME中的主要亚群［21］。M2型TAM响应抗炎信号活化，通过促进肿瘤细胞的扩散、侵袭和转移，促进血管生成，调节能量代谢等，促进乳腺癌的生长。具体来说，它们分泌免疫抑制因子，如IL-10和转化生长因子β，抑制细胞毒性T细胞和NK细胞活性，促进免疫逃逸［23］；分泌血管内皮生长因子等，促进肿瘤新生血管形成，为肿瘤提供营养和氧气［24］；分泌基质金属蛋白酶等因子促进组织重塑，为癌细胞侵袭和转移创造有利微环境；同时增强癌细胞转移潜能和癌症干细胞特性［24］。它们还参与调节肿瘤能量代谢［22］。3.树突状细胞尽管树突状细胞（dendritic cell， DC）在TME中的数量低于TAM，但其特定亚群对抗肿瘤免疫应答具有显著影响［25］。例如，CD103+ DC的富集与乳腺癌患者临床结局的改善呈正相关［26］。在管腔乳腺癌中，研究者鉴定出一种源自2型常规DC（cDC2）的迁移性DC亚群。该亚群在整个TME中表现出免疫抑制分子吲哚胺2，3-双加氧酶1和CD274的最强表达，显著抑制T细胞功能［27］。此外，PD-1高表达的T细胞更倾向于靠近迁移性DC。进一步的研究表明，迁移性树突状细胞可以细分为免疫调节性树突状细胞，这是唯一表达PD-L1或PD-L2的DC亚型，以及表达CC基序趋化因子受体7和CC基序趋化因子配体19的静息DC亚群［25］。在接受抗PD-1治疗并出现T细胞扩增的乳腺癌患者肿瘤组织中，这种迁移性调节性DC亚群显著富集［25］。这一发现凸显了该DC亚群在限制抗肿瘤免疫应答中的关键作用。4.肥大细胞近年来，越来越多的研究逐渐揭示肥大细胞在乳腺癌中的重要作用，特别是在HER-2+亚型中。该亚型患者肿瘤内肥大细胞浸润程度较高常预示不良临床结局［28-29］。与之形成鲜明对比的是，在TNBC中，活化肥大细胞数量增多与化疗缓解率提高相关［28］。最新研究显示，肥大细胞在TNBC，尤其是Nab-PTX联合免疫治疗中具有关键正面作用［17］。它可以通过促进淋巴细胞招募、抑制调节性DCs转化、支持促炎巨噬细胞重塑TME，增强抗肿瘤免疫应答［17］。此外，该研究首次证明靶向激活肥大细胞是增强PD-L1阻断效果的有效策略，提示其可作为治疗靶点或疗效预测标志物［17］。这些相互矛盾的结果与肥大细胞可以根据肿瘤类型起促进或抑制肿瘤的假设一致［30］。对炎性乳腺癌的TME空间分析显示肥大细胞常定位于CD8+ T细胞和TAM附近［31］。提示肥大细胞可能参与抑制T细胞功能或增强TAM的免疫抑制活性。然而，这种潜在的免疫抑制作用似乎仅在与不良预后相关的乳腺癌亚型如HER-2+型中显著存在。5. 肿瘤相关成纤维细胞肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast, CAF）构成了肿瘤基质的重要组成部分，通过促进基质重塑、血管生成,支持癌细胞增殖、迁移和侵袭，影响TME［32］。研究表明，CAF能够分泌多种生长因子和细胞因子，如TGF-β、表皮生长因子和胰岛素样生长因子，这些因子能够直接刺激乳腺癌细胞的增殖［33］。此外，CAF还能通过代谢重编程为肿瘤细胞提供营养物质，进一步支持其生长。CAF能够重塑细胞外基质，增加基质的硬度和粘附性，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭［34］。CAF还通过分泌基质金属蛋白酶等酶类，降解细胞外基质，为肿瘤细胞的转移开辟通道［35］。此外，CAF还能通过旁分泌信号通路，如Wnt和Notch信号，促进肿瘤细胞的干性和上皮间质转化，增强其转移能力［36］。CAF还在免疫抑制方面发挥重要作用。CAF能够分泌免疫抑制性细胞因子，如IL-6和TGF-β，抑制抗肿瘤免疫反应，促进单核细胞向M2型巨噬细胞分化，这些M2型巨噬细胞具有免疫抑制和促进肿瘤生长的特性。它们还能招募并激活免疫抑制性细胞，如Treg和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC），进一步削弱免疫系统对肿瘤的攻击能力［37］。二、乳腺癌TME的代谢重编程与耐药性代谢重编程如氨基酸、葡萄糖、脂质的代谢是乳腺癌TME的重要调控因素，深刻影响免疫细胞如淋巴细胞、巨噬细胞的功能，细胞因子、趋化因子网络以及免疫检查点分子的表达，共同决定了肿瘤免疫监视与免疫逃逸的平衡，最终影响乳腺癌的发生、发展、转移和治疗反应［38］。1.代谢物影响TILT细胞是抗肿瘤免疫的主要细胞。初始T细胞和记忆T细胞主要依赖氧化磷酸化产生能量，维持长期存活。一旦被抗原激活，效应T细胞会迅速转向以糖酵解为主的代谢模式，以满足其快速增殖和分泌细胞因子的生物能量需求［39］。然而，在乳腺癌TME中，癌细胞的糖酵解耗尽了微环境中的葡萄糖，导致CD8+ T细胞无法获得足够的能量，其mTOR信号通路和糖酵解过程被抑制，最终导致T细胞功能失能或耗竭，无法有效杀伤肿瘤细胞［40-41］。糖酵解终产物乳酸是重要信号分子和碳源。乳酸通过影响T细胞、NK细胞和巨噬细胞的功能，促进乳腺癌细胞的免疫逃逸［42］。例如，乳酸脱氢酶A通过调节HIF-1α和CCL2的分泌，影响TME中的免疫细胞浸润和功能［43］。乳酸脱氢酶C参与TNBC糖酵解，抑制其活性可减少三羧酸循环中的乳酸，导致T细胞能量供应不足，CD8+ T细胞活性下降，促进免疫逃逸［44］。乳腺癌中氨基酸代谢的重编程显著影响T细胞等免疫细胞［45］。谷氨酰胺作为关键氮碳源，其代谢通过谷氨酰胺酶和谷氨酰胺合成酶调控TME，影响活性氧水平和能量供应、Treg和MDSC的功能，促进肿瘤免疫逃逸［46-47］。精氨酸对T细胞等功能至关重要。精氨酸酶1在多种乳腺癌亚型ER+、HER-2+、TNBC中高表达，消耗微环境精氨酸，抑制T细胞增殖和功能［48］。精氨酸酶1高表达受STAT3/p38 MAPK信号通路调控，抑制该通路可增加精氨酸水平，减少TAM向M2型分化，增加CD8+ T细胞浸润和记忆T细胞标志物的表达，增强ICI疗效［48］。精氨酸耗竭还通过氨基酸饥饿效应影响MDSC功能，抑制T细胞活化并破坏固有免疫［49］。补充精氨酸或与化疗药物如多西他赛联用可显著增加T细胞、DC数量和功能，抑制MDSC，增强抗肿瘤免疫应答。色氨酸耗竭和代谢产物可以共同抑制T细胞的激活［39］。此外，脂质代谢重编程也在乳腺癌TME中发挥作用。胆固醇代谢通过转录因子固醇调节元件结合蛋白1和2调控胆固醇合成，影响T细胞功能，导致免疫抑制。转录因子固醇调节元件结合蛋白2的高表达与乳腺癌中CD8+ T细胞的减少相关［50］。有研究显示，脂肪酸合成对肿瘤相关Treg的增殖具有重要调控作用［51］。脂肪酸代谢通过影响T细胞和巨噬细胞的功能，促进乳腺癌细胞的免疫逃逸。高脂质摄取通过CXCL12-CXCR4轴招募单核细胞，形成免疫抑制微环境［52］。2.代谢物影响TAM巨噬细胞根据其代谢和功能状态可分为促炎的M1型和抗炎的M2型。在肿瘤发生早期，TME中的促炎因子可诱导巨噬细胞向M1型极化［53］。为增强促炎功能并与肿瘤细胞竞争营养，M1型TAM 呈现出类似肿瘤细胞的“Warburg样代谢”［54］。在被激活后，M1型TAM的代谢途径由葡萄糖的氧化磷酸化转为以糖酵解为主，并通过磷酸戊糖途径提供 NADPH以驱动活性氧的生成，从而发挥抗肿瘤效应［55-56］。在乳腺癌进展过程中，TME中的IL-4、IL-10和IL-13会驱动TAM向M2型转化［57］。尽管 M2型TAM也需要糖酵解为细胞因子合成提供底物与能量，但其糖酵解水平显著低于M1型，而三羧酸循环保持完整，在激活时耗氧量明显上升，整体上更依赖氧化磷酸化供能［58］。在ER+ 乳腺癌中，异常糖酵解产生的酸性环境及诱导的HIF-1α/STAT3通路促进巨噬细胞向M2型极化，抵消内分泌治疗效果［59］。在脂质代谢方面，M1型与M2型分别以脂肪酸合成与脂肪酸β氧化为代谢特征。通过调节脂质代谢以促进脂肪酸β氧化，可驱动M2型极化［60］。三、乳腺癌的免疫疗法1.靶向T细胞的免疫检查点抑制剂ICI是当前临床应用最广泛的肿瘤免疫治疗策略。在乳腺癌领域，目前唯一获批的ICI药物均靶向PD-1/PD-L1信号轴。研究表明，高TIL和免疫检查点表达的免疫富集肿瘤患者对 ICI 的治疗响应更显著［61-63］。迄今，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗是获批用于TNBC的常见ICI药物［64］。晚期或转移性TNBC患者需满足PD-L1阳性状态才能从ICI治疗中获益。3期临床试验KEYNOTE-355为帕博利珠单抗联合化疗作为转移性PD-L1阳性TNBC一线治疗方案奠定了基础［65］。该研究设计允许采用多种化疗方案与帕博利珠单抗联用，提示减轻肿瘤负荷可能比具体化疗药物选择更具重要性［66］。鉴于PD-L1检测存在局限性，可能导致部分潜在获益患者遗漏，研究者正积极评估PD-L1表达之外的多种生物标志物。KEYNOTE-086的一项回顾性研究揭示，除了免疫组织化学测定的基线肿瘤 PD-L1 阳性外，CD8+ T细胞浸润程度、基质TIL密度、T细胞炎症基因表达谱以及高肿瘤突变负荷均与帕博利珠单抗单药治疗的临床获益改善显著相关［61］。此外，ICI联合新辅助治疗在早期TNBC中显示出抗肿瘤活性。KEYNOTE-522研究探索了早期TNBC新辅助治疗在紫杉醇+卡铂序贯蒽环类+环磷酰胺化疗的基础上联合帕博利珠单抗的疗效，结果提示帕博利珠单抗相较于安慰剂能够明显改善pCR，并带来无事件生存和总生存的获益［67-68］。这为早期TNBC免疫治疗提供了更高级别的循证医学证据，也将早期TNBC真正带入了免疫治疗的时代。富含TIL的原发灶通常伴随表达上调的免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4和LAG-3）的T细胞浸润［69-71］。鉴于TNBC普遍存在显著的TIL浸润，该亚型率先成为靶向PD-1/PD-L1轴的检查点抑制剂开发的焦点。目前，针对其他关键免疫检查点，主要为CTLA-4和LAG-3的抑制剂正处于深入研究阶段。无论乳腺癌分子分型如何，亦无论治疗方案是否包含ICI，较高的TIL密度始终与新辅助化疗的高应答率及pCR提升显著相关［72］。目前，ICI在非TNBC亚型中的治疗价值仍在积极评估中。尽管管腔型乳腺癌传统上被认为较TNBC更具免疫“冷”表型，但该亚型TME中仍存在异质性T细胞群，包括组织驻留记忆T细胞等［73］。这些发现，结合管腔B型肿瘤中CD8+ T细胞表面免疫检查点分子的表达特征，提示特定亚群患者可能受益于T细胞靶向免疫治疗［74］。值得关注的是，两项针对高增殖性早期ER+乳腺癌的Ⅲ期临床试验已观察到积极信号。KEYNOTE-756 （NCT03725059）和CheckMate 7FL 研究均证实，在标准化疗基础上联合ICI（分别采用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）可显著提高新辅助治疗的pCR。该获益在PD-L1阳性或TIL高密度的患者群体中尤为显著［75-77］。尽管当前乳腺癌的ICI主要靶向PD-1/PD-L1通路，但双重免疫检查点抑制可能成为潜在治疗策略。以移行细胞乳腺癌为例，这类异质性肿瘤虽呈现TNBC样表型，但预后更差［78］。针对不可切除或转移性患者，联合应用纳武利尤单抗与易普利姆玛阻断PD-1及CTLA-4，可获得12个月总生存，部分患者可获得持久缓解［79］。此外，纳武利尤单抗/易普利姆玛联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特的疗法，已在TNBC和HR+乳腺癌中开展评估，客观缓解率达25% ，且5例应答者中有4例为TNBC患者［80］。虽然双重ICI策略的耐受性仍面临临床挑战，但上述试验结果提示其对高危患者群体存在获益潜力。然而，目前尚未发现能明确筛选需联用CTLA-4抑制剂患者的预测生物标志物。2.嵌合抗原受体T细胞疗法嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法是从患者外周血或肿瘤组织中分离T淋巴细胞，经基因工程改造、体外激活扩增后回输至患者体内［81］。虽然CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成效，但在实体瘤，包括乳腺癌中的治疗效果仍面临挑战［82］。乳腺癌领域的CAR-T研究聚焦特定靶抗原，目前正在研究针对HER-2和ERBB2等抗原的CAR-T疗法［83］。针对HER-2靶点的临床试验已在HER-2阳性患者中观察到初步积极疗效。TNBC有多个特定于CAR-T的靶抗原，例如，超过90% 的TNBC具有肿瘤相关黏蛋白1（mucin 1 ，MUC1）抗原的异构体tMUC1［84］。约70% 的原发性TNBC表达间皮素抗原，但在非癌性乳腺上皮中无法检测到［85］。此外，短尾蝌蚪蛋白、叶酸受体α等新兴靶点正开展探索［86］。尽管存在相关挑战，但CAR-T联合靶向药物的策略，已被视为TNBC未来治疗的重要探索方向［83］。3.靶向 TAM的免疫疗法TAM与肿瘤细胞共同构成TME中PD-L1 表达的主要来源，使其成为免疫治疗策略的关键靶点［69］。临床数据显示，约80% 的乳腺肿瘤中存在≥10% PD-L1阳性骨髓细胞，且ER-亚型中PD-L1阳性 TAM的丰度显著高于ER+乳腺癌［71］。PD-L1表达模式受TME空间结构调控，免疫细胞与肿瘤细胞呈分区型的肿瘤中PD-L1阳性TAM占主导，而混合型肿瘤则主要表现为肿瘤细胞高表达PD-L1［69］。治疗前活检样本分析发现，在抗PD-1治疗产生T细胞扩增应答的乳腺癌组织中，PD-L1阳性或PD-L2阳性巨噬细胞显著富集［25］，提示这类细胞通过抑制T细胞毒性功能参与免疫逃逸。集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1，CSF1）受体抑制剂是一种针对 TAM 的新兴免疫治疗的靶点［87］。CSF1受体信号通路的激活可驱动单核细胞和巨噬细胞的增殖、分化和迁移。一项针对晚期难治性转移性TNBC的Ⅰ期临床试验（LY3022855单药治疗）显示：患者对CSF1受体抑制剂耐受性良好，治疗期间循环CSF1水平升高，提示靶点有效阻断，同时伴随循环单核细胞减少［88］。目前多项临床试验正在评估其他CSF1受体抑制剂，如卡比珠单抗、拉克珠单抗在乳腺癌患者中的疗效［1］。四、结语基于个体化免疫特征、肿瘤生物学特性及基因组变异制订治疗策略，有望实现更精准有效的乳腺癌免疫治疗［89］。改善这些乳腺癌患者预后的关键，在于消减TME中免疫抑制因子的同时，靶向免疫相关新型分子靶点，从而激活抗肿瘤免疫。目前乳腺癌领域被广泛研究的新型免疫检查点包括抑制性受体如T细胞免疫球蛋白和黏液3、T细胞激活抑制性V域免疫球蛋白，以及激活分子如OX40、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白等［90］。鉴于TME中代谢重编程在乳腺癌发生、发展及耐药中的重要作用，抑制关键代谢通路如葡萄糖和脂质代谢，靶向TAM、MDSC等免疫细胞的代谢，有望增强抗肿瘤免疫，成为克服乳腺癌治疗耐药、提升现有治疗效果的新策略。此外，基于乳腺癌TME特征，开发可预测免疫治疗效果的新型生物标志物，对于建立精准的患者分层与治疗决策体系具有重要意义。或许在不久的将来，靶向TME将成为乳腺癌治疗不可或缺的组成部分。

参考文献详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

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