肿瘤特征起源：细胞表型可塑性 vs 基因突变

小五

来源:觅健 2024-08-25 07:42:17

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关键词：遗传基因突变

原创 ATCG STTT学术前沿

2024年08月21日 18:03 四川听全文

在肿瘤的研究历程中，我们一直将基因突变视为一切变异的起点，这种以基因为中心的视角，构成了我们理解肿瘤发生、扩散以及对化疗产生耐药性的基础。然而，随着科学的进步，我们开始认识到，肿瘤的进化可能并非完全遵循“基因优先”的模式。

新的进化理论提出了一种颠覆性的看法：肿瘤的新特性可能最初是以不可遗传的形态出现，表现为细胞表型的变化，而这些变化并不直接由基因决定。

近期发表在Trends in Cancer上的题为“The origin of novel traits in cancer”的文章[1]详细阐述了这一观点。

生物体的新特征，起源于基因突变还是非遗传性表型多样性？

最近，科学家们对生物体如何获得新特征有了新的理解。当生物体面临新环境挑战时，它们体内的某些部分会像变形金刚一样，根据环境的变化调整自己的形态和功能，这就是所谓的“内在可塑性”（intrinsic plasticity）。这种由环境触发的新特征，并不是像基因突变那样随机产生，它们是基于生物体已有的发育过程和适应性反应。因为这些新特征往往建立在之前适应性的基础上，所以它们在进化上的潜力通常比那些单纯由突变产生的特征要大。

在肿瘤领域，这种现象尤为重要。例如，当细胞内的某些蛋白质数量很少时，它们的波动就会带来细胞特性的随机变化，这可能使细胞获得抵抗药物的能力（耐药性）或促进肿瘤的进一步发展。此外，细胞也会根据新环境调整自己的状态，比如在缺氧或营养不足的情况下，细胞可能会“变身”以适应这些恶劣条件。

而且，这些新特征的产生，不仅仅是细胞自身的变化，还涉及到细胞之间的相互作用和整个生物体的协调。当这些新特征有助于生物体适应环境时，它们就可能通过遗传或表观遗传的方式被固定下来，成为生物体的一部分（图1）。这就是所谓的“表型遗传适应”（phenotype–genetic accommodation）。

图1. 新性状的起源和传播的基因优先与表型优先过程。在基因优先过程中，第一步（左上）是新突变的出现。如果该突变提供了生殖优势，则新突变会传播直至控制整个种群。在表型优先过程中，第一步（左下）是新的非遗传性状的出现。在这种情况下，新性状由性状表达的随机和可逆波动产生。随着时间的推移，向右移动，初始变异细胞可能会恢复到其先前的状态，而其他细胞则变为新的表型。在这种情况下，新表型是有利的，因此即使某些细胞恢复到早期形式，其频率也会增加。最终，波动的性状可能会通过后续的（表观）遗传变化而稳定下来。由于稳定的遗传性状提供了生殖优势，因此它会传播并控制整个种群。

图2将这些表型优先过程置于肿瘤研究的历史背景中。在这种历史背景下，图3提出了一种理解肿瘤最重要的遗传驱动因素（如KRAS和TP53）的新方法。

图2. 肿瘤研究中表型优先时代的兴起。

图3. 关键突变释放细胞状态变异性，加速表型优先过程。在基因优先解释中，(A) 关键突变通常发生在KRAS、TP53或其他与肿瘤密切相关的基因中。(B) KRAS突变产生一种致癌基因，加速细胞分裂，从而促进肿瘤形成。TP53突变会破坏正常的肿瘤抑制活性。(C) 细胞分裂加快或细胞死亡减慢直接导致肿瘤扩散。在表型优先解释中，(D) 基因（例如KRAS和TP53）中的关键突变的作用与基因优先解释下的作用不同。最重要的是，(E) 此类突变释放细胞状态可塑性，创造出大量波动且最初不可遗传的表型多样性。(F) 表型多样性加速了表型优先过程，这是推动肿瘤进展的主要力量。

药物耐药性，起源于突变还是非遗传性表型多样性？

关于药物耐药的机制，在某些情况下，突变会启动这一过程。例如，预先存在的突变会引发三阴性乳腺癌对化疗耐药。然而，最近的研究越来越多地强调表型变异或细胞可塑性是耐药性进化的主要启动因素（图4）。

图4. 治疗耐药性中的表型优先过程。在没有治疗的情况下，细胞的状态会出现随机波动，当治疗开始时，那些偶然具有较强毒素泵活性的细胞能够存活下来，因为它们能更有效地排除治疗药物。这些细胞被称为“持久者”，它们在治疗压力下可能会获得遗传或表观遗传的改变，这些改变有助于稳定和增强它们的毒素泵活性，从而使它们成为具有遗传性治疗抵抗的细胞。同时，治疗诱导的细胞可塑性变化也会导致一些细胞在治疗期间提高毒素泵活性以抵抗药物，治疗结束后，这些细胞可能会降低毒素泵活性。但随着治疗的持续，一些细胞可能会获得遗传上的改变，使得它们的高毒素泵活性状态变得稳定和遗传，最终发展成治疗抵抗的细胞群体。

这一模型认为，药物耐药性的最初起源可能并非来自基因突变，而是源自癌细胞内部的表型变化。这些变化使得细胞能够在短期内适应并抵抗药物的杀伤作用，即便这些适应性变化在遗传物质上并未留下痕迹。

进一步地，这些表型变化或细胞状态的波动，为细胞提供了一种动态的、可逆的抗性。在药物压力下，一些细胞可能通过上调其毒素泵的活性或其他机制来增强排除药物的能力，从而在短期内存活下来。这些细胞被称为“持久者”（persisters），它们的存在为耐药性的进一步发展提供了基础。随着时间的推移，这些非遗传的耐药性特征可能通过遗传或表观遗传的机制被固定下来，从而在细胞群体中形成稳定的耐药性表型。

此外，表型优先模型还强调了环境因素在药物耐药性发展中的作用。治疗本身可能就是一种环境压力，它诱导细胞展现出可塑性，从而触发新的耐药性特征。这种由环境诱导的表型变化，不仅为细胞提供了短期的抗性，也为遗传变异的发生和耐药性特征的遗传固定提供了机会。

值得注意的是，表型优先模型并非完全排除基因突变在药物抗性中的作用，而是强调了在抗性发展过程中，表型变化可能起到了更为关键的启动作用。

肿瘤，起源于基因突变还是非遗传性表型多样性？

肿瘤的发生并不仅仅是基因突变的直接结果，而是一个更为复杂的过程，涉及到细胞对日常挑战的适应和进化。

例如物理障碍和其他细胞的存在，这些都可能限制它们的生长和增殖。为了应对这些挑战，细胞必须不断适应，有时这种适应可能会让它们获得不受控制增殖的能力，从而引发肿瘤。

此外，我们的身体拥有多种机制来限制细胞的过度增殖，例如细胞凋亡和细胞周期的检查点，这些机制可以看作是细胞生长的“交通规则”，以避免细胞无序增长。然而，某些特定的基因突变，如KRAS和TP53，不仅触发了肿瘤的发展，还增加了细胞的可塑性，使它们能够更快地适应环境变化，就像是为细胞提供了一套更多样化的“生存工具”。

结语

细胞的多样性，即它们能够展现出的广泛状态，是肿瘤进展的一个重要驱动力。这种多样性让癌细胞能够快速适应并抵抗治疗。肿瘤的发生和进展可以被视为细胞对极端环境挑战的一种进化响应，是一个动态的、适应性的过程，而不仅仅是基因突变的静态结果。

参考文献：

1.Frank SA, Yanai I. The origin of novel traits in cancer. Trends Cancer. 2024 Aug 6:S2405-8033(24)00145-6. doi: 10.1016/j.trecan.2024.07.005.

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