EGFR TKI耐药后的应对整理

近日读贴学习，把一代易、特耐药后，三代9291耐药后肿么办？理一下，供自己学习，也让大家学习。

耐药后方法应对：
第一个：.老冯提出耐药应对方法三点：

1. T790M突变
1.1 发生机理
L858R氨基酸改变（21突变）或L747A-A750缺失（19突变）这两种突变形式使EGFR总是处于被激活的状态。易瑞沙/特罗凯可以抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化及其底物磷酸化，从而使EGFR处于非激活的状态，因而抑制肿瘤生长。
一些研究结果显示在易瑞沙/特罗凯耐药的患者中，相当一部分能检测到T790M突变。这种突变能使表皮生长因子受体（EGFR）与ATP的亲和力增加，因而可逆性TKI难以继续抑制EGFR的磷酸化。
对吉非替尼敏感的PC-9细胞经由不同浓度的吉非替尼处理后，逐渐显示出对吉非替尼耐药，应用测序及突变富集PCR法可以在第４４天时检测到T790M突变。提示吉非替尼暴露能逐渐诱导出T790M突变。而在280例患者样本中应用突变富集PCR法能更敏感地检测到T790M突变，而且部分吉非替尼治疗前的患者存在T790M突变的微小克隆，经吉非替尼治疗后，敏感克隆被杀死，而含有T790M突变的耐药克隆得以保留下来。非小细胞肺癌经吉非替尼治疗后出现T790M突变，可能存在两种机制，一种是由于吉非替尼慢性暴露诱导EGFR20号外显子2369核苷酸发生C→T错义突变；另一种是肿瘤中原本存在着T790M突变的微小克隆，经吉非替尼选择后，耐药克隆得到扩增。
对外显子２０的扩增产物进行亚克隆分析发现，这种新的突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核苷（C）到胸腺嘧啶核苷（T）的改变，T790M这种突变使苏氨酸（Threonie）变成蛋氨酸（Methionie），蛋氨酸大的侧链构型阻碍了吉非替尼的结合，同时，使EGFR与ATP的亲和力明显增加，使EGFR重新处于被激活状态。
研究显示约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性，而对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC患者其阳性表达率为43%－50%。说明T790M突变机率低，但却与TKI耐药显著相关。
不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如BIBW2992、和PF00299804等对T790M突变的细胞仍有效。


1.2 临床特征
T790M 突变多见于肺组织/胸膜和淋巴结，进展缓慢，较少发生于远处转移。T790M 突变的易瑞沙/特罗凯耐药病人的平均进展生存期（PPS）没有发生T790M 突变的病人更长（19个月对12个月），总生存期（OS）也更长（39个月对26个月）。





2. cMet扩增
2.1 发生机理
MET基因位于染色体7q31，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员，其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF)，与细胞的增殖能力有关。研究显示MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，引发对EGFR激酶抑制剂的耐药性。2007年Engelman 等在其建立的吉非替尼耐药的细胞系中检测到MET基因的扩增，并通过对MET信号通路的阻断恢复对吉非替尼的敏感性。在其检测的18例对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC标本中，有4例（22%）检测到了MET基因的扩增；有8例患者在服用靶向药 物治疗前后均检测了MET扩增情况，其中2例疗前无MET基因扩增的患者在接受靶向治疗后出现扩增；有1例对TKI继发耐药患者同时检测到MET基因扩增及T790M突变，另1例患者在不同转移灶中分别检测到T790M突变及MET基因扩增。另有报道，20%NSCLC TKI耐药与c-MET基因扩增有关，其发生与T790M的存在无相关性，通过抑制MET基因的扩增，可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%提高到93%。
吴一龙等获得55例术后非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤组织（基线组）以及23例对TKIs耐药的肿瘤组织（耐药组）后，通过激光显微切割筛选癌细胞后提取基因组DNA，实时荧光定量PCR TaqMan探针法检测所有标本的c-MET基因的拷贝数。结果:1.基线组和耐药组的临床病理特征均与c-MET基因的扩增无关。2.基线组中c-MET基因扩增阳性率为5.5% (3/55)；耐药组的c-MET基因扩增阳性率为21.7% (5/23)。





补充：
1. 如果egfr突变，而易和特无效，属于原发性耐药，极大可能是由cmet扩增引起的。因为虽然t790m突变和cmet扩增都能耐药，但是“研究显示约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性”，“2007年Engelman”研究结果原发cmet扩增比例很高。
因此这种情况下，应当首选对付cmet扩增的药，如克唑替尼，xl184，inc280等药。
2. 如果egfr突变，而易和特有效后耐药，较大可能是由t790m突变引起的。因为“对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC患者其阳性表达率为43%－50%”，“ 20%NSCLC TKI耐药与c-MET基因扩增有关”。
这种情况下，应当首选对付t790m突变的药，如2992,9291,804等药，无效再试对付cmet扩增的药。
3 . 如果易和特有效后耐药，对付t790m突变的药有效，我仍然觉得在适当的时候可以试一下对付cmet扩增的药。因为c-MET基因扩增“发生与T790M的存在无相关性”。至于什么时候，可能每个人的情况不一样，我觉得，病人身体情况尚可，治疗在稳定阶段，对付790的药效降低下可以。

体会：
A、易、特无效，原发耐药，CMET ,联合184、280、克。
B、易、特先有效后无效，继发耐药，T790 ，2992，9291，804。
C、cmet 有效，也可以使用t790 靶向药。

第二个：“西伯利亚的蝴蝶 ”的观点：

EGFR一代抑制剂耐药的机理和应对策略

我们都知道第一代EGFR TKI使用之后，患者都会出现耐药，耐药的时间因人而异，平均而言大概是一年左右，有的也可以吃三年多。一代EGFR TKI耐药的分子机制大概有以下几种，其中最主要的是T790M突变，占了60%以上的概率。其次是Her2突变，约有12%。MET扩增导致的耐药约有7%，还有一部分患者转变了病理类型，如从非小细胞肺腺癌转变为了小细胞肺癌。当然还有一些其他的机制，如EGFR下游的KRAS、BRAF、PTNE、PIK3CA等基因的突变导致的耐药。

对于T790M突变导致的耐药。主要有以下几种药物，第一个是塔格瑞斯，也叫AZD9291，它是阿斯利康公司开发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2015年11月被美国食品药品监督管理局批准用于EGFR基因T790M突变的肺腺癌。与AZD9291类似的药物是是1686，这个药物在临床数据上与9291相差不多，目前还未获批。还有一种被放弃的药物是WZ4002，这个药物因为专利原因，不大可能成为上市的药物，有患者在出现T790M时，首先使用这个药物，耐药后再转至9291上面，这也是一个策略。

我们在说一下MET扩增导致的耐药，MET突变的形式是扩增，因此检测这个突变可以使用测序、也可以使用免疫组化和FISH，而且DNA水平没有发现扩增，不代表一定MET不高表达。MET扩增的靶向药物有卡博替尼和克唑替尼、INC280，这三种药物都是多靶点的药物，其中都包含了MET这个靶点。需要注意的是部分临床数据显示卡博替尼、INC280对控制骨转有一定效果。

对于其他可能的一些耐药机制还包含：Her2，其药物是阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗。KRAS激活突变，对应的药物是司美替尼、曲美替尼、MEK162。BRAF基因的V600E突变，则可以使用威罗菲尼这个药物。如果是PIK3CA激活突变导致的耐药，则可以参加临床试验使用MKM120、mTOR抑制剂。PTEN是一个抑癌基因，这个基因的失活突变也导致对一代EGFR TKI的耐药，可以使用的药物包含依维莫司、雷帕霉素。还有更糟糕的情况是转变成了小细胞肺癌、或者转变为鳞癌，这种情况只能进化化疗、放疗了。

第一代EGFR TKI的耐药机制包含很多种，当然有比较大的哪一种是T790M，所以很多患者在一代耐药之后，直接吃第三代也是有效的，但是有些患者就没有这么幸运了。所以但面对耐药这个问题时？该怎么办呢，去猜一下，还是做基因检测。如果有条件，我们推荐是通过基因检测的方式明确耐药的原因，以采取恰当的治疗措施。因为治疗的时机很关键，癌细胞没有在哪里停着等着我们不断换牌。

观点：
1、一代E耐药，T790M 占了60%以上。Her2 约有12%。MET扩增约有7%，一部分转变了病理类型，如从非小细胞转变为了小细胞。其他，如EGFR下游的KRAS、BRAF、PTNE、PIK3CA等基因的突变导致的耐药。
2、T790M耐药，AZD9291，1686，WZ4002，
3、MET耐药，xl184，INC280，克唑替尼。184、280对控制骨转有一定效果。
4、Her2，其药物是2992、299804、曲妥珠单抗。
5、KRAS激活突变，对应的药物是6244、曲美替尼、MEK162。
6、BRAF基因的V600E突变，则可以使用威罗菲尼这个药物。
7、如果是PIK3CA激活突变导致的耐药，则使用MKM120、mTOR抑制剂。
8、PTEN突变导致对的耐药，使用的药物包含依维莫司、雷帕霉素。
9、转为小细胞肺癌、或者转变为鳞癌，这种情况只能进化化疗、放疗了。