苗茜教授：RET 融合患者该如何延缓耐药

在肺癌治疗中，RET 融合患者常面临耐药、治疗方案选择、用药管理等问题。为帮助大家更科学地应对疾病，我们整理了专家针对共性问题及个性化案例的详细解答，希望能为病友们提供实用参考。

【第一部分：共性问题解答】

一、什么是 “耐药”？为何会出现耐药？

肿瘤具有不断进化的特性，在与药物的长期 “对抗” 中，可能分化出耐药的肿瘤细胞群，导致药物逐渐失去控制效果，这就是 “耐药”。

RET 融合患者的耐药特点：RET 融合在肺癌中的发生率约 1%~2%，目前常用的靶向药（普拉替尼、塞普替尼）有效率约 80%（即 100 人中 80 人肿瘤缩小超 30%），中位控制时间为 13~18 个月（未接受过化疗的患者约 18 个月，接受过化疗的患者约 13 个月）。

耐药的两种类型：

l 原发耐药：用药后肿瘤未缩小反而增大，或出现新转移灶（通常用药 1 个月复查时可发现）。

l 继发耐药：初始治疗有效（肿瘤缩小），但一段时间后肿瘤再次增大或出现新转移灶。

二、出现病情变化或疑似耐药，该如何应对？需要立即换药吗？

耐药后的处理需根据 “进展模式” 判断，并非所有进展都需立即换药。

缓慢进展：仅单个病灶缓慢增大（如每月增大 1~2 毫米），无新病灶，且不引起症状。

l 处理：暂时不换药，缩短复查间隔（如从 2 个月一次改为 1 个月一次），持续观察。

寡进展：仅单个或少数几个病灶进展（如孤立的脑转移、肾转移）。

l 处理：采用局部治疗控制进展病灶，如手术（适合位置表浅、易切除的病灶）或放疗（如 SBRT，适合无法手术或位置特殊的病灶），同时继续服用原靶向药。

广泛进展：多个病灶增大或出现新病灶。

l 处理：需更换全身治疗方案，如化疗联合抗血管生成药物、ADC 药物、双抗药物等（目前 RET 融合暂无二代靶向药，多以化疗为基础联合其他治疗）。

三、RET 融合患者如何科学管理用药，确保安全有效？

规范用药、规律复查、及时沟通是延长生存的关键。

规范用药：

l 晚期患者需长期用药（多数需终身治疗），即使肿瘤完全消失（CR），也需继续服药以维持控制，不可自行停药或减量。

规律复查：

l 每 2 个月进行一次 “小复查”（如 CT，评估已知病灶）；

l 每年一次 “大复查”（如脑部 MRI，排查脑转移，尤其有脑转移史者）；

l 不可因 “感觉良好” 或 “报告稳定” 延长复查间隔（RET 融合中位控制时间约 1.5 年，需密切监测）。

及时沟通：

l 保留每次检查报告，定期与主治医生沟通，避免自行判断或仅依赖 AI 咨询。医生会结合整体病情给出专业指导，避免遗漏潜在问题。

【第二部分：患者个性问题解答】

1. 肺腺癌 4A 期，服用普拉替尼 30 个月疑似脑转移，后续如何治疗？

RET 融合患者出现脑转移的概率较高，需先明确转移模式：

若为单个脑转移灶：

l 若位置表浅、靠近外周（如额叶、顶叶），可考虑手术切除（尤其合并明显水肿时，效果立竿见影）；

l 若位置特殊（如靠近重要功能区）或无法手术，可选择放疗（如伽马刀、SBRT）。

若为多个或弥漫性脑转移：

l 需考虑全脑放疗；若不适合放疗，可尝试化疗联合抗血管生成药物。

注意：脑转移可能与 “血脑屏障导致药物渗透不足” 或 “肿瘤细胞进化出耐药性” 有关，需结合影像和症状综合判断。

2. 肺腺癌 3A 期术后有高危因素，是否需要化疗或放疗？

3A 期属于局部晚期，术后需辅助治疗，但放疗并非必需。

是否需要化疗：需要。

l 原因：手术仅能切除肉眼可见病灶，血液中可能存在微转移灶（<5 毫米，影像无法识别），辅助化疗可降低复发风险。推荐术后 4 个周期辅助化疗。

是否需要放疗：多数不需要。

l 研究显示，3A 期术后放疗虽能减少局部复发（如纵隔淋巴结），但无法降低远处转移（如脑、骨）风险，也不能延长生存。仅在 “淋巴结清扫不彻底、切端阳性、多处淋巴结转移” 等特殊情况下考虑放疗。

3. 4B 期肺腺癌，多程治疗后耐药，RET BRAF V600E 双突变，治疗陷入僵局怎么办？

患者目前存在 “症状与影像不符”（骨痛缓解但实体瘤进展），提示肿瘤具有 “异质性”（不同病灶对药物敏感性不同）。

后续方案：

l 尝试二线 / 三线化疗（如紫杉醇、多西他赛）联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、安罗替尼）；

l 经济条件允许时，可尝试新型药物（如双抗、ADC 药物）；

l 身体状态良好者，可考虑入组临床研究；

l 若身体状态差，以止痛、营养支持等姑息治疗为主，缓解痛苦。

4. 中央型肺鳞癌 4 期，服用普拉替尼后病灶缩小，能否手术降期？为何肿瘤缩小速度变慢？能否搭配中药？

是否适合手术：不建议。

l 晚期（4 期）肺癌不推荐 “减瘤手术”（肺癌无减瘤意义，与卵巢癌不同），手术可能带来身体打击，且无法清除所有转移灶（如骨转移），反而影响生活质量。

肿瘤缩小变慢的原因：

l 初始治疗时，敏感肿瘤细胞快速被清除，病灶缩小明显；后续残留的肿瘤细胞多为 “惰性” 或潜在耐药细胞，增长缓慢，因此缩小幅度降低，属正常现象。

能否搭配中药：

l 可在医生指导下使用（需避免与靶向药冲突），但中药不能替代靶向药，其作用多为调理身体，需以规范治疗为主。

肿瘤标志物升高的原因：

l 神经元特异烯醇化酶、细胞角蛋白 19 片段轻度升高，可能与肿瘤残留活性有关，需结合影像判断（影像稳定时无需过度焦虑，定期复查即可）。

5. 服用靶向药后出现口苦、口干、眼睛模糊，如何缓解？

RET 抑制剂较少出现此类副作用，建议按以下步骤处理：

口苦口干：可尝试中药调理（需咨询医生，避免成分冲突）。

眼睛模糊：

l 先排查脑转移、脑膜转移（做脑部 MRI）；

l 若无转移，排查眼科问题（如老花眼、白内障等）；

l 若确认与药物相关，可暂停用药 1~2 周，症状缓解后尝试减量服用，观察副作用变化。

总结

肺癌 RET 融合的治疗需结合病情分期、进展模式及个体差异制定方案。牢记“规范用药不松懈、规律复查不偷懒、及时沟通不盲目”，才能更好地控制病情，延长生存。如有疑问，及时与主治医生沟通，切勿自行决策。