上肿讲座实录一内分泌治疗下

讲座实录丨李俊杰医生--乳腺癌的内分泌治疗（下）

乳腺外科 主治医师

这么多有效的内分泌治疗药物被研制出来，我们做出临床试验数据也证明非常有效，但现实的使用情况究竟如何呢？要知道那些有效降低风险的漂亮曲线一定是在坚持规范用药的前提下才可能实现。记得06年时我曾经做过一个我院病人的用药情况调查，通过逐一电话随访，发现3年以后仍然规范用药的比例不超过50%，而国外文献发显示，即便是临床试验的患者，在有专科科研医护团队督促，并免费赠药的情况下，患者5年的规范用药比例也只有81%。那么原因何在？
一、药物毒副作用究竟几何？


图7
（图7）源自一项高危人群三苯氧胺预防试验的结果，比较了正常女性服用三苯氧胺和安慰剂的毒副作用。之所以用正常女性是希望能更客观真实的反应药物副作用水平。从两种人群各种细项副作用对比我们可以发现，安慰剂组反应出来的毒副作用比例（括号中的数据为占比）和三苯氧胺组居然是相似的，虽然在血栓和妇科疾病上确实略有增加，但总的来说差异不大。那您一定会问了，为什么和我们听说的，或者是和我切身感受差异如此之大？这里面我想有可能是心理上的归因问题导致的，因为随着年纪的增长，身体发生各种疾病的概率本就在增加，未见得真的是服用药物导致的，但因为有在吃药，所以很容易本能的就归咎到药物副作用上来。因此不仅是三苯氧胺，我们在芳香化酶抑制毒副作用的临床对比试验数据上也显示出相同的情况。
因此，临床上这种因为对毒副作用的妖魔化认知成为患者坚持长期规范用药的最大阻碍！所以，我希望我们广大患者朋友一旦出现了身体上的症状，可以和你的医生进行沟通，让医生帮你判断是否确实是药物引起的副作用，需要如何进行处理，千万不要擅自停药。
二、”依从性“是否影响患者生存？如果”是“，又有多少影响呢？

图8
刚才我有提到我们肿瘤医院06年左右用药的”依从性”大约在50%，而国外临床试验大约在80%，那么没有完成既定的治疗究竟危害有多大呢？（图8）是15年刚刚公布的新西兰的一份文献，它跟踪随访了两个城市5年的内分泌治疗情况，数据显示只有60%的患者有坚持规范服药，要知道这是一个有着非常好的高福利政策国家，”依从性“竟然也如此不乐观，由此可想我国现在的情况。
那么不按规范服药究竟危害有多大呢？研究数据显示，内分泌治疗服药量小于80%（相当于服药五天漏吃一天），复发风险增加2倍，而如果内分泌治疗周期小于1年，则死亡风险增加8倍！所以肿瘤本身不可怕，可怕的是不能坚持规范治疗！它就像高血压这类慢性病，只要能坚持长期规范用药，就能有很好的控制效果。
因为药物都有它自身的药效周期，一段时间过去，药物就会从身体中代谢出去，因此需要我们持续不断的进行用药，维持体内的药物浓度，身体才能至于药物的保护之下，因此三苯氧胺要求早一粒晚一粒，一定不要图省事，一次两粒；其他药物每天一粒，千万不要想起来才吃一粒，老是搞忘了。
三、究竟是哪些原因影响了患者的”依从性“？
那么究竟有哪些具体原因影响到我们患者的”依从性“呢？16年一个问卷调查显示，以下几个原因被患者主要提及：疼痛/骨痛、潮热、情绪是三大主要原因。当然还有我们中国特色就是就医困难。下面我们就这三大主要原因一一进行讲解。
疼痛/骨痛



研究数据显示，使用AI进行内分泌治疗的患者较三苯氧胺会有更厉害的骨丢失速度，如果绝经前患者配合使用了卵巢功能抑制剂，或者是因为化疗导致卵巢功能早衰，则情况更为严重，因此骨折风险大大增加。研究显示AI治疗，骨密度降低风险概率显著增高，如果不进行干预，骨折发生率可能达到17%，因此，日常补钙和定期的骨密度监测是有必要的，适时的二膦酸盐（唑来膦酸）类药物的使用能有效改善骨质酥松风险。那么什么时候二膦酸盐必须使用呢，我们做骨密度检测会有一个T值，如果T值小于-2.0，这是个一个比较严重的骨折风险值，就必须使用。但由于我们的AI治疗会导致骨质流失的进行性加重，因此我个人认为在出现骨质低于正常值，比如T小于-1.0后就开始介入治疗是有意义的。而另一个让我给大家推荐二膦酸盐的原因是，前期临床实验数据显示，对早期患者来说AI治疗伴随3年的半年一次的二膦酸盐使用，可能进一步改善预后，至少不会更糟，因此我个人认为预防性使用是有意义的。
另外关于钙片的选择也是大家比较关心的问题，这里顺便提一下。其实钙片不是处方药，只要是正规厂家的都可以，医院开具的，药房购买的都行，不必过于纠结品牌。
血脂
很多时候我们会让患者在开始服用内分泌治疗药物的第1或第3个月检测血脂情况，如果血脂有问题，会建议患者去内科进行抗血脂治疗。这是因为血脂不单单和肿瘤相关，还和我们很多的基础疾病，比如心梗、脑梗等相关联。由于现在大家吃得越来越好，这方面出现问题的概率大大增加，这个时候如果再因为我们的内分泌药物导致肝功能损伤，进而代谢能力下降，增加血黏度，将来出现心梗、脑梗的风险就会增大。

图9
（图9）是来自美国SEER数据库63566例乳腺癌患者的死亡原因调查，研究发现随着时间的推移，10年以后，患者死于乳腺癌本身的原来越少，最后心脑血管疾病（CVD）因素反倒超越乳腺癌成为死亡的首要原因，达到了15.9%。因此，在我们的抗肿瘤治疗过程中，对这些基础性疾病因素的提前预防就显得尤为关键。发现问题，及时的药物干预，或者药物更换，就能够更好的预防此类风险的发生。
心理健康



这个因素在目前国内还不太被关注到，但我每次都会重点和患者朋友们讲下这个问题。在全世界，尤其是欧美比较好的诊疗中心，都会配备有一个科室专门负责和肿瘤患者进行心理疏导、沟通，告诉你如何才能身心健康，如何运动，如何保持体重。它们做过很多研究，包括如果一个乳腺癌患者，在治疗之后，如果能每周能保持运动达到150分钟（相当于每周五天，平均每天半个小时），比那些达不到此标准的患者，能显著改善预后，当然，研究也发现更长时间的运动并不能进一步获益，因此运动适量即可。另外，内分泌治疗药物可能一定程度上带来抑郁，与专业医护人员的沟通疏导，能一定程度上降低患者的抑郁程度，而适当的运动也有助于缓解焦虑、抑郁。而且，我们乳腺癌的致病因非常复杂，遗传其实只占非常小的比例，大多都是环境因素影响，虽然也有外部大环境，但那个我们无力改变，而内部的心理环境、情绪压力更为关键。因此保持良好的运动习惯、积极的心态，能够让大家更好的面对治疗中的副作用，帮助大家更好的战胜疾病！
今天讲了这么多，总的来说就是希望大家增强大家的信心，明白我们内分泌治疗的机制原理，从而能够正确、理性、积极面对我们治疗过程中可能产生的种种问题，增加依从性，争取彻底治愈我们的疾病，赶走肿瘤君！最后祝大家健康！谢谢大家！