ADC耐药，问题在“子弹”，还是“瞄准”？——夏威夷吹来的乳腺癌TopoI载荷ADC新风

小五

来源:觅健 2026-05-18 09:23:44

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关键词：耐药化疗

ADC耐药，问题在“子弹”，还是“瞄准”？——夏威夷吹来的乳腺癌Topo I载荷ADC新风

原创

施大夫

施大夫的笔记本

2026年2月10日 07:00

北京

去年 12 月 12 日，我们曾借 SATEEN 研究讨论：在 HER2 阳性转移性乳腺癌中，用 TROP2 靶向 ADC（SG）联合曲妥珠单抗在 T‑DXd 之后“救场”，当时的逻辑主要落在靶点层面——HER2 依然阳性、TROP2 普遍高表达且可能参与抗 HER2 耐药，于是从 HER2 转向 TROP2、同时保留 HER2 抗体，就被视为“换一个瞄准点 + 强化原有瞄准”。而夏威夷大学癌症中心近期发表在《Clinical Cancer Research》的一项研究则提醒我们：至少对拓扑异构酶 I 抑制剂载荷的 ADC（下文简称“拓扑 I 载荷 ADC”，如 T‑DXd、SG），耐药的关键往往首先是化疗载荷本身出了问题，而不只是“靶点打不准”，这实际上把我们从理所当然的“靶向耐药思维”推回到“化疗载荷耐药”的框架中去。1、T‑DXd 时代：一线繁花、后线“荒芜”，折射出我们只盯“靶点”的习惯在 HER2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，T‑DXd 及其联合方案显著延长了中位 PFS，“一线繁花似锦”已经成为共识；但一旦患者在 T‑DXd 上进展、且肿瘤仍然 HER2 阳性，后线怎么接立刻变得模糊。当前缺乏大样本、高质量的前瞻性研究来清晰界定序贯策略，医生更多只能在“化疗 + 抗 HER2”和各类小样本探索方案之间反复尝试。在这样的情境下，我们很自然会沿用旧有的靶向药思路：先问“还能不能继续打 HER2”“要不要改打 TROP2”“HER2‑low 的 ADC 经验能不能搬到 HER2 3+”，而对“载荷是哪一类化疗”“这一类化疗的耐药谱已经走到哪一步”关注明显不足。也正是在这种“靶点优先”的习惯下，HER2‑low 回顾性队列里的一个信号显得格外扎眼：当两款同属拓扑 I 载荷的 ADC（例如 T‑DXd 和 SG）前后使用时，第二个 ADC 的中位 PFS 往往只有 2–3 个月，而第一个 ADC 常常可以达到 5–7 个月左右，这种“前长后短”的格局在不同先后顺序设置下大体存在。与其说是“第二支药运气不好”，不如说更像是患者在经历过一轮拓扑 I 载荷 ADC 的强烈筛选之后，整个拓扑 I 载荷谱系在后线的“火力”都明显减弱，单纯换一个名字的拓扑 I ADC，很难再重现第一次用药时的表现。当然，这些数据来自 HER2‑low 人群，不能直接等同于 HER2 3+；但足以提醒我们：如果始终只盯着“靶点换不换”，就很可能忽略同类化疗载荷交叉耐药带来的共同“天花板”。2、模型设计：到底是靶点的问题，还是“药弹”的问题？

这项来自夏威夷的研究，把 ADC 里“前面的靶向”和“后面的化疗子弹”分开来问。研究团队在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中长期暴露 T‑DXd，建立了 T‑DXd 耐药株；又在三阴乳腺癌细胞系中长期暴露 SG，建立了 SG 耐药株，然后围绕四个问题层层推进：第一，看 HER2 或 TROP2 的总量和膜表达有没有明显下降甚至消失；第二，看抗体还能不能顺利结合并内吞进入细胞；第三，拓扑 I 抑制剂载荷（DXd、SN‑38）对这些耐药细胞是否还能产生杀伤作用；第四，细胞对药物外排的能力是否整体增强。结果呈在 SG 耐药模型中，TROP2 的总量和膜表达并没有明显丢失；在 T‑DXd 耐药的 HER2 阳性模型里，HER2 虽然比基线稍低，但离“完全沉默”还差很远，抗体仍然可以顺利进入细胞。从“靶点还在不在、抗体打不打得进去”这两个典型靶向药问题来判断，很难说这些模型是“靶点没了所以药失效”；真正变化明显的，是同一批细胞对拓扑 I 载荷的敏感性。这就把讨论的重心，从“怀疑瞄准问题”顺理成章地转移到“子弹还行不行”。3、“塌”的是拓扑 I 子弹，还有其他“子弹”

沿着“子弹还行不行”这条线，药敏实验进一步把问题锁定在拓扑 I 载荷这一类。对于 T‑DXd 和 SG 耐药细胞而言，拓扑 I 抑制剂类药物——不管是游离 DXd、SN‑38，还是把它们偶联在抗体上做成 ADC——杀伤力都明显下降，说明这一化疗载荷谱系整体出现了耐药和交叉耐药。相反，当载荷换成微管抑制剂（例如 MMAE、MMAF）及其对应的 ADC 时，同样的耐药细胞仍然可以被有效杀伤，没有出现“载荷全掉失效”的情况。如果把 ADC 理解为“前半段负责找到肿瘤、后半段负责执行打击”的复合结构，这结果其实很好理解：在这些模型里，负责“定位”的 HER2 或 TROP2 抗体还在干活，前端瞄准功能基本没塌；真正塌方的是后半段的“拓扑 I 化疗子弹”，它在这些肿瘤细胞中已经失去了该有的杀伤力。ADC 耐药逻辑包含有化疗“熟悉的味道”。4、BCRP/ABCG2：拓扑 I 载荷被统一“请出门”的门卫

要解释为什么拓扑 I 子弹在这些细胞里集体失效，作者把目光投向药物外排转运体，尤其是 BCRP/ABCG2。实验发现，无论是在 T‑DXd 耐药株还是 SG 耐药株中，BCRP 的表达都明显上调，而 DXd、SN‑38 正是这类转运体的经典底物，这自然让人想到：肿瘤细胞可能正是靠上调 BCRP，把拓扑 I 载荷更快、更高效地“请出细胞”，削弱了这类药物的杀伤力。接下来的功能验证也支持这一点：加入 BCRP 抑制剂后，拓扑 I 抑制剂类游离药物及其 ADC 的细胞毒性可以部分恢复，而以微管抑制剂为载荷的 ADC 几乎不受影响。5、先尝试“换载荷”，再考虑“换靶点”

在确认问题主要出在载荷之后，研究团队做了一个和临床决策高度贴近的尝试：不急着换靶点，先换一类化疗子弹。他们选用微管抑制剂 MMAF 作为载荷，一方面构建 HER2 靶向 ADC（曲妥珠单抗‑MMAF），另一方面构建 TROP2 靶向 ADC（sacituzumab‑MMAF），然后分别在 T‑DXd 耐药的 HER2 阳性模型和 SG 耐药模型中进行验证。结果相当一致：如果继续沿用原来的拓扑 I 载荷 ADC（不论是 T‑DXd 还是 SG），肿瘤几乎难以被有效控制；而当载荷换成 MMAF 后，无论“瞄准”的是 HER2 还是 TROP2，体外和小鼠异种移植瘤模型里都重新出现了显著的抑瘤效果。这一点直接影响我们如何看待 HER2 阳性、T‑DXd 已用且进展这类患者的后续策略：只要 HER2 或其他靶点仍有一定表达基础，“先换载荷，再谈靶点”的优先级调整，是有明确机制支撑的。6、SATEEN 的局限：逻辑仍然停留在拓扑 I 范畴

带着“载荷耐药”的视角再看 SATEEN，要看到其局限性。SATEEN 针对的是 HER2 阳性、既往接受 T‑DXd 并进展的患者，采用的是 SG（TROP2 靶向，载荷为 SN‑38，同属拓扑 I 抑制剂）联合曲妥珠单抗。从靶点角度看，这样的设计很顺：不少患者在 T‑DXd 进展后 HER2 仍然阳性，TROP2 在 HER2 阳性乳腺癌中也常见高表达，再叠加 HER2 抗体，可以同时实现 TROP2 和 HER2 的打击，外加潜在的免疫学增效，这在“瞄准谁”这条线上的确说得过去。问题在于，一旦把拓扑 I 载荷的共同耐药机制考虑进去，就会发现 SATEEN 的策略始终没有跳出拓扑 I 这一类。市场可及性决定的，最常用的TROP2 ADC后面也是携带拓扑 I 抑制剂弹头。但是CCR文揭示道路崎岖。7、CCR 文标题略“大”：实指“拓扑 I 载荷 ADC”，而非整个 ADC 世界

这篇文章的标题是“Payload Diversification Overcomes Resistance and Guides Sequential Antibody‑Drug Conjugate Therapy in Breast Cancer”，乍一看像是在给整个乳腺癌 ADC 序贯下通用结论：只要 ADC 耐药，载荷多样化就是答案。但细看内文，几乎所有实验都围绕 T‑DXd 和 SG 这两款拓扑 I 载荷 ADC 展开，所揭示的机制也集中在拓扑 I 载荷的外排和交叉耐药上，对于微管抑制剂等其他载荷 ADC 的耐药和序贯，几乎没有触及。

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