乳腺癌中双硫死亡的作用研究进展与挑战

小五

来源:觅健 2026-05-18 09:36:39

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关键词：靶向治疗三阴性乳腺癌免疫治疗化疗布加替尼

综述 | 乳腺癌中双硫死亡的作用研究进展与挑战

原创

中国肿瘤临床

2026年5月13日 10:30

天津

乳腺癌中双硫死亡的作用研究进展与挑战

黄楚云, 徐元兵, 杨钦恋, 李秋云（广西医科大学附属肿瘤医院）

摘要

细胞死亡是生物体的基本生理过程，其异常调控与肿瘤的发生、发展及治疗抵抗密切相关。近年来，双硫死亡（一种新发现的细胞死亡方式）因能为癌症治疗提供新的潜在治疗靶点而引起了广泛关注。在乳腺癌领域，溶质载体家族7成员11（SLC7A11，又称xCT）的高表达以及糖代谢与双硫死亡密切相关，这使得SLC7A11成为乳腺癌治疗中极具前景的新型靶点。然而，在肿瘤学领域中，有关双硫死亡的研究仍处于起步阶段，其分子作用机制有待进一步阐明。本综述总结了双硫死亡的作用机制，并评估了其在当前乳腺癌研究中的作用。

前言

细胞死亡是所有生物体中最基本的生理过程之一，贯穿于胚胎发育、组织稳态维持以及衰老等关键生命活动[1-2]。由专门的分子机制所调控的细胞死亡现象，即程序性细胞死亡，其异常调控与肿瘤发生、发展及治疗抵抗密切相关[3]。近年来，有研究发现双硫死亡（disulfidptosis）是一种不同于细胞凋亡、焦亡和坏死的全新的程序性细胞死亡形式，具体表现为，在SLC7A11高表达的细胞发生葡萄糖饥饿时，细胞内二硫化物异常累积导致细胞应激，破坏细胞骨架，最终导致细胞死亡[4-5]。

乳腺癌是中国女性第一高发恶性肿瘤，约占全球新发癌症病例24.5% ，且发病率逐年升高，严重威胁中国女性的生命健康[6-7]，其治疗策略已从单一局部治疗转向综合化、系统化精准治疗模式。临床主要采用的综合治疗方案包括根治性手术切除、放射治疗、化学药物治疗、分子靶向干预及内分泌调控等[8]，近年来乳腺癌的免疫治疗取得了不小的进展，也使得更多的乳腺癌患者从中受益[9]。这些治疗方法的联合应用，显著提高了乳腺癌患者的生存率和生活质量。

然而，目前双硫死亡在乳腺癌中的具体作用机制、与其他细胞死亡方式的相互关系以及在不同乳腺癌亚型中的差异等未完全明确（表1）[10-12]，本文拟通过分析双硫死亡与其他死亡方式的异同点，系统概述双硫死亡在乳腺癌领域相关研究，探讨其作为新型治疗靶点和生物标志物开发的转化潜能。

01双硫死亡概述

1.1 双硫死亡的概念

硫主要从膳食中的含硫氨基酸获取，在肝脏转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和谷胱甘肽（GSH），参与抗氧化、蛋白质结构稳定、解毒及信号传导等功能，最终以硫酸盐等形式经肾排泄，部分由肠道菌群转化为H2S参与循环[13-14]。双硫死亡是当细胞内胱氨酸等二硫化物积累，诱发二硫化物应激时，细胞会发生死亡，与其他已知的细胞死亡不同，其形态学特征为F-肌动蛋白与质膜脱离，表现为细胞膜与细胞骨架的分离，细胞皱缩，即F-肌动蛋白细胞骨架崩塌，但无典型的细胞死亡结构；生化特征主要是二硫键异常积累，NADPH耗竭与氧化还原失衡，依赖WRC/Rac通路调控等。

1.2 双硫死亡与其他死亡方式的区别

为了更系统地阐明双硫死亡与其他调节性细胞死亡方式之间的复杂联系，并深入解析其分子层面的交叉调控机制，对双硫死亡与铁死亡、铜死亡及细胞焦亡的作用关系、共享通路及具体分子联系进行了归纳比较（表2）。

1.3 双硫死亡的发生机制

细胞发生双硫死亡的核心机制涉及NADPH/GSH（谷胱甘肽）氧化还原系统失调与F-肌动蛋白细胞骨架（F-actin cytoskeleton）的结构异常。在葡萄糖饥饿条件下，胱氨酸的积累激活Rac1-WRC-Arp2/3通路，进一步加剧肌动蛋白网络的异常交联，导致细胞骨架的崩塌，最终诱发细胞死亡[15]，在SLC7A11高表达且低葡萄糖时，NADPH耗尽，胱氨酸积累，细胞死亡（图1A），具体表现为，戊糖磷酸途径（PPP）受阻导致NADPH耗尽。摄入的大量胱氨酸无法还原为半胱氨酸，导致胱氨酸积累并引发二硫键应激。随后，通过激活Rac1-WRC-Arp2/3途径，使细胞骨架蛋白形成异常二硫键，导致F-肌动蛋白塌陷，最终诱发双硫死亡[16]（图1B）。

双硫死亡概念提出是通过多维度体内外实验验证得出的[15]。首先，研究者发现使用凋亡、铁死亡及坏死性凋亡的抑制剂处理细胞，均无法有效逆转葡萄糖饥饿诱导的死亡，提示可能存在一种新的细胞死亡形式；随后通过CRISPR-Cas9全基因组筛选，发现敲除WRC组分（NCKAP1、CYFIP1）或Rac通路基因可抑制SLC7A11高表达细胞的双硫死亡。蛋白质组学分析揭示葡萄糖饥饿下肌动蛋白相关蛋白（如MYH9）形成异常二硫键，且SLC7A11敲除或胱氨酸饥饿可逆转此现象。荧光染色进一步提示葡萄糖饥饿导致细胞收缩及F-actin脱离膜结构，依赖SLC7A11和NADPH水平，而还原剂或NADPH补充的实验进一步证实了这一现象。动物模型中，葡萄糖转运蛋白抑制剂诱导肿瘤内二硫键积累和死亡，显著抑制生长，组织病理学检查结果提示肌动蛋白异常交联增加，凋亡与脂质过氧化标志未升高，进一步机制验证表明，胱氨酸积累与NADPH耗竭协同驱动双硫死亡，Co-IP及质谱证实肌动蛋白与MYH9/10的异常二硫交联，完整揭示其分子机制。

02双硫死亡和恶性肿瘤的研究进展

双硫死亡在调节肿瘤细胞的生长中起着重要作用，探索双硫死亡相关机制在肿瘤中的作用对于肿瘤的认识和治疗有着重大意义[17]。通过Web of Science数据库检索了关于“双硫死亡”相关的文献，截至2025年5月，本综述共检索相关文献423篇，其中研究型论文（论著）387篇，综述29篇。在研究型论文中，以生物信息学分析与机器学习为核心研究手段的文献占据主导地位。在恶性肿瘤方面，研究主要集中于肝癌（n=47，12.6% ）和肺癌（n=43，11.53% ）。其次为结直肠癌（n=27，7.24% ）、肾癌（n=25，6.7% ）、乳腺癌（n=22，5.9% ）、胃癌（n=20，5.36% ）以及膀胱癌（n=19，5.09% ）。此外，研究还涉及头颈鳞癌、胰腺癌及胶质母细胞瘤等多种肿瘤。值得注意的是，除恶性肿瘤外，非肿瘤性疾病的研究也占17.96% 。

在肿瘤治疗领域，随着对肿瘤代谢机制的深入研究，研究者逐渐意识到代谢活跃的肿瘤细胞存在一些潜在的治疗靶点。以高表达SLC7A11的肿瘤为例，这类肿瘤（如膀胱癌、胰腺导管腺癌）因依赖胱氨酸摄取和NADPH代谢，在葡萄糖饥饿条件下更容易发生双硫死亡[18-20]。这一发现为开发新的治疗策略提供了理论基础。具体而言，通过抑制葡萄糖转运体（GLUTi）或诱导内质网应激（ER stress），可以有效加剧二硫键应激，进而选择性地杀伤肿瘤细胞。研究结果表明，联合应用ER应激抑制剂与GLUTi抑制剂能够显著抑制肿瘤生长，这为未来肿瘤治疗提供了新的方向和思路[21-22]。双硫死亡在恶性肿瘤治疗中的临床转化汇总见表3[23]。

03双硫死亡在乳腺癌研究进展

双硫死亡作为一种不同于以往的铜死亡和铁死亡的细胞死亡模式，其机制与肿瘤代谢重编程、氧化还原稳态失衡及治疗抵抗密切相关。乳腺癌中SLC7A11的异常表达可能通过调控双硫死亡通路影响乳腺癌的进展和治疗反应，相关研究为开发靶治疗策略提供了理论依据[24]。乳腺癌组织中SLC7A11的表达水平显著高于正常乳腺组织，在葡萄糖饥饿条件下，SLC7A11高表达的乳腺癌细胞更易因NADPH耗竭引发二硫化物应激，导致肌动蛋白骨架崩塌，诱发细胞双硫死亡。这种代谢依赖性矛盾提示SLC7A11分子可能成为乳腺癌的潜在治疗靶点[25]。

通过Web of Science核心合集进行系统检索，结果显示自2023年至2025年5月，关于双硫死亡与乳腺癌相关领域的文献产出共计22篇，反映出该新兴领域正处于起步与快速增长阶段。Nath等[26]通过对乳腺癌临床组织样本进行回顾性分析，证实了双硫死亡关键调控分子SLC7A11的蛋白表达水平与乳腺癌分子亚型、病理特征及患者预后的显著关联。这一工作为双硫死亡核心靶点在人类乳腺癌中的临床意义提供了最直接的组织学证据，是连接机制研究与临床现状的重要桥梁。Zhang等[27]报道一种基于锰（Mn）的纳米佐剂（命名为BMP-Au），旨在通过诱导双硫死亡（disulfidptosis）介导的免疫原性细胞死亡以及Mn激活的cGAS-STING 通路，协同增强乳腺癌的抗肿瘤免疫反应。BMP-Au以牛血清白蛋白为生物模板，仿生矿化磷酸锰纳米片，在表面沉积金纳米颗粒（Au NPs）制得。利用Au NPs的类葡萄糖氧化酶活性和Mn的类芬顿反应，BMP-Au可在葡萄糖存在下触发级联催化反应，生成大量活性氧（ROS）。该过程不仅启动双硫死亡，还造成DNA片段化，进而激活cGAS-STING通路。两种机制协同削弱肿瘤细胞活性，显著提升肿瘤免疫原性，使BMP-Au成为一种兼具细胞应激诱导与免疫激活双重效应的新型纳米佐剂，为纳米材料协同双硫死亡增强乳腺癌治疗中的抗肿瘤免疫反应做了创新。Xie等[23]通过多组学研究分析双硫死亡调节因子，并揭示了其在泛癌中的分子特征及临床意义。并通过一系列体内体外实验确立二硫化作用调节剂糖原合成酶1（GYS1）作为三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）触发双硫死亡的一个靶点，为TNBC的靶向治疗提供新方向。通过整理现有的乳腺癌和双硫死亡相关文献，分为机制研究、治疗策略、标志物筛选、亚型特异性研究以及临床预后关联等五个研究方向，同时对各研究方向的文献进行总结（表4）[28-29]。

04双硫死亡的争议

双硫死亡作为一种新兴的细胞死亡形式，目前仍存在诸多争议。首先，其机制尚未完全明确，双硫死亡的标志性特征为细胞内胱氨酸等二硫化物异常积累引发的二硫化物应激，但NADPH耗竭与二硫化物应激之间的精确因果联系以及细胞内信号传导的详细机制仍有待深入研究[30]。其次，在应用前景方面，尽管体外实验与动物模型显示双硫死亡具有潜在抗癌效能，例如通过葡萄糖转运蛋白抑制剂（如BAY-876和KL-11743）诱导双硫死亡可抑制肿瘤生长，但其临床应用的有效性与安全性仍存在争议，尤其是这些抑制剂对正常组织的潜在毒性需进一步评估[31]。此外，双硫死亡与其他已知细胞死亡形式（如铁死亡、凋亡等）存在一定程度的相似性，部分学者质疑双硫死亡可能仅为铁死亡或其他细胞死亡方式的特殊表现形式[32]。最后，在命名与定义层面，双硫死亡作为一种新发现的细胞死亡方式，其命名与定义尚未获得学术界的广泛认可，有学者认为现有研究证据不足以支持将其界定为独立的细胞死亡类型，其命名与定义需更多实证研究予以支撑[33]。

总体而言，双硫死亡的研究仍处于初级阶段，诸多关键科学问题亟待解决。未来研究应聚焦于分子机制深入阐明、精准界定其与其他细胞死亡形式的差异，并系统探索其临床转化潜力与潜在风险。

03结语与展望

作为一种新型程序性细胞死亡方式，双硫死亡与乳腺癌进展的关联性研究为肿瘤生物学机制和治疗策略的探索开辟了全新视角。靶向双硫死亡的调控分子或可通过增强肿瘤细胞氧化损伤敏感性，克服传统化疗及靶向治疗的耐药性。另外，双硫死亡作为预后预测标志物的临床转化潜力值得深入挖掘。

（参考文献略）

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