NeoPAL研究（2018）pCR结果：高危Luminal型乳腺癌新辅助治疗的深层困境与曙光

小五

来源:觅健 2026-05-12 09:03:15

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关键词：化疗内分泌治疗来曲唑新辅助治疗多西他赛

原创

李自涛医生

涛涛医道行

2026年2月10日 06:04

青海

2018年发表的NeoPAL研究，试图回答一个临床中极具挑战性的问题：对于高危Luminal型乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能否替代传统化疗，在新辅助阶段实现显著的病理缓解？研究设计精巧，采用PAM50分子分型精准筛选患者，直接对比来曲唑联合哌柏西利与标准化疗的疗效。然而结果却出乎许多人意料：两组病理完全缓解率均极低，主要终点RCB0–I率也未达预期。这是否意味着联合靶向治疗在此场景下“失败”？抑或我们评价疗效的标准本身就需要重塑？本研究不仅是一次治疗策略的探索，更是一场关于乳腺癌生物学行为、治疗目标与评估体系的深度反思。参考文献：DOI:10.1093/annonc/mdy448一、研究背景雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性、HER2阴性的乳腺癌（即Luminal型乳腺癌，luminal breast cancer，LBC）约占全部侵袭性乳腺癌的65% –70% 。在早期阶段，辅助内分泌治疗（endocrine therapy，ET）在无侵袭性疾病生存和总生存方面始终显示出具有临床意义的长期获益，但治疗依从性可能受到不良反应的限制。近年来研究表明，第一代基因组特征标志物，如Mammaprint/Blueprint®，有助于区分高危与低危的LBC。第二代转录组特征标志物的数据，如PAM50（Prosigna®）或整合临床参数的EPclin®，提示其在更准确筛选可避免化疗的患者方面具有潜在优势。与此同时，一类新的药物——细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase4/6 inhibitors，CDKi）已在晚期乳腺癌中得到评估。哌柏西利作为首个同类口服CDKi，与内分泌治疗联合应用时，可显著提高晚期乳腺癌患者的客观缓解率和长期无进展生存，并且具有良好的耐受性。迄今尚无前瞻性研究将CDKi联合内分泌治疗与细胞毒性化疗进行直接比较。残余癌负荷（residual cancer burden，RCB）是一种标准化的病理学疗效评价指标，近期研究显示，在接受新辅助细胞毒性化疗（neoadjuvant cytotoxic chemotherapy，NACT）的LBC患者中，RCB与病理缓解程度及预后密切相关。基于哌柏西利联合内分泌治疗可能获得与传统NACT相似疗效的假设，我们设计了一项概念验证研究，在经第二代转录组特征标志物筛选的LBC患者中，比较来曲唑联合哌柏西利作为新辅助治疗方案与NACT的疗效。二、研究方法1、研究设计、患者与随机分组本研究为一项前瞻性、国际、多中心、随机、平行、非比较性的II期临床试验。研究在法国和比利时22家中心开展，纳入HER2阴性、Ⅱ–ⅢA期侵袭性乳腺癌且不适合行保乳手术的患者。本项学术研究由UNICANCER资助，在法国乳腺癌协作组（UCBG）框架内实施，并在clinicaltrials.gov注册（NCT02400567），研究名称为NeoPAL（补充图S1）。符合入组条件的患者按1∶1比例随机分配至A组（来曲唑联合哌柏西利）或B组（标准化疗）。详细的入组标准及随机分组方法见Annals of Oncology在线版补充方法部分。本研究于2014年12月12日获得监管机构批准，严格遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）及《赫尔辛基宣言》执行。所有随机入组患者均签署两次书面知情同意书（入组前一次，以及在获得Prosigna®RV检测结果和腋窝淋巴结评估结果、随机分组前一次）。研究分别获得法国国家伦理委员会（CPPI lede France III，巴黎）及比利时当地伦理委员会（UCLSaint-Luc）的批准。2、研究流程原发肿瘤的代表性粗针穿刺活检标本送至居里研究所肿瘤生物学部（法国巴黎）进行集中病理复核、RNA制备及Prosigna®RV检测。检测流程详见Annals of Oncology在线版补充方法。A组患者接受28天为一个周期的持续每日给药：来曲唑2.5mg/日，哌柏西利125mg/日，采用“用药3周、停药1周”的方案，总疗程19周。乳腺手术在最后一次哌柏西利和来曲唑给药后24小时内进行。标准化疗组患者接受6个21天周期的第三代序贯化疗方案：第1–3周期为FEC100，第4–6周期为多西他赛100mg/m²（D100）。两组患者均在每个周期第1天进行临床评估。影像学检查〔乳腺X线摄影、超声（US）〕分别在A组第2个周期后、B组第3个周期后（即治疗8周后）以及术前进行。乳腺手术安排在第20周第1天进行，即LETPAL方案第5个周期第21天，或末次化疗输注后4周。根据方案规定，不允许术前放疗。淋巴结手术与乳腺手术同期进行，具体方式遵循各中心常规。仅允许在完成新辅助治疗后实施前哨淋巴结（SLN）活检。SLN结果为pN0、pN0(i+)或pN1(mi)的患者，在RCB计算中统一归类为pN0。LETPAL组中未达到RCB0–I的患者，建议术后接受辅助化疗。RCB由各中心根据MD Anderson癌症中心推荐的方法进行本地评估，用于主要终点分析，参与中心的病理医师均接受过专项培训。本地评估完成后，肿瘤石蜡块送至居里研究所肿瘤生物学部，由不知分组的专家进行RCB的集中复核及次要生物学终点的集中评估。3、研究终点主要终点为残余癌负荷（RCB）。次要终点包括本地评估的临床疗效（体格检查及超声测量）、集中评估的RCB、病理完全缓解率（pCR）、Ki67水平下降、用于乳腺癌特异生存（BCSS）的术前内分泌预后指数（PEPI）评分、按Ellis等研究计算的无复发生存（RFS），以及ROR评分的预测价值。安全性评价采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第4.0版进行分级（详见Annals of Oncology在线版补充附录）。4、统计学分析本II期试验采用Fleming两阶段设计。主要研究目标为评估两种治疗策略在Luminal A N⁺及Luminal B患者中实现手术时RCB0–I病理缓解的能力（基于本地评估）。根据既往标准化疗的RCB0–I结果，零假设（p₀）设定为RCB0–I比例为20% （p₀＝0.20），备择假设为p₁＝0.40。在I类错误率0.045、II类错误率0.042（检验效能95.8% ）的条件下，最终分析时每组需60例可评估患者。考虑10% 脱落率、另有10% 经PAM50评估为非Luminal型患者，以及潜在的技术失败，计划筛查186例患者。为降低风险，在LETPAL组获得30例患者的本地RCB评估结果后，由独立数据监查委员会进行一次期中分析，但不设停止入组规则，具体判定标准见Annals of Oncology在线版补充方法。主要分析结果以各组RCB0–I患者比例及其95% 置信区间表示，主要终点基于意向治疗人群进行评估。次要终点采用常规描述性统计方法分析，并给出95% 置信区间。安全性分析基于安全性人群，即所有随机后至少接受一次治疗剂量的患者，不论其是否完全符合研究入组条件。所有统计分析均采用R软件（3.2.2版）完成。三、研究结果2015年2月14日至2016年11月15日期间，法国和比利时22家中心共筛查186例患者。其中59例最终不符合入组条件，主要原因包括腋窝淋巴结状态不明确（n＝16）或Prosigna®RV判定为非Luminal型（n＝15）（图1）。在125例符合入组条件的患者中，19例为淋巴结阴性的Luminal A型乳腺癌，建议进入一个开放、平行的来曲唑–哌柏西利队列。根据期中分析结果要求提前停止入组时，共有106例患者完成随机分组（每组53例，见图1），构成意向治疗人群和安全性分析人群。随机入组患者的基线特征见表1。总体人群的中位年龄为63岁（48–80岁）。两组在肿瘤特征方面分布均衡，以高危Luminal B特征为主。按超声测量，两组肿瘤中位直径均为27mm（8–100mm）。106例随机入组患者的ROR评分中位数为71（22–93），因此约85% 的肿瘤根据Prosigna®RV检测归类为“高危”。按照研究方案，当LETPAL组有30例患者完成手术时进行了期中分析；同期，化疗组亦有30例患者完成手术。总体而言，LETPAL组仅1例患者在本地评估中达到RCB0–I（3.3% ，95% CI0–9.8% ）（表2）。由于LETPAL组达到RCB0–I的患者数未超过预设阈值6例（详见Annals of Oncology在线版补充方法），研究停止入组。化疗组仅3例患者达到RCB0–I（10% ，95% CI0–20.7% ）。主要终点在停止入组时，共有106例患者纳入并接受了计划治疗。最终分析结果显示（表2），LETPAL组52例接受手术的患者中有4例达到本地评估的RCB0–I（7.7% ，95% CI 0.4–14.9），化疗组51例中有8例达到RCB0–I（15.7% ，95% CI5.7–25.7）。值得注意的是，集中评估的RCB结果与本地评估高度一致（一致性κ值＝0.792，95% CI 0.36–1.00）（见Annals of Oncology在线版补充表S1和S5）。次要终点A组仅2例患者、B组3例患者达到病理完全缓解（RCB0；见Annals of Oncology在线版补充表S2）。基线ROR评分在任一治疗组中均未与RCB相关（列联表探索性P值均>0.6），将ROR与RCB作为连续变量分析亦未观察到相关性（Spearman秩相关系数ρ＝−0.107；P＝0.284）（见 Annals of Oncology在线版补充表S3）。如表1和表3所示，基线Ki67水平普遍较高。两种治疗均显著降低Ki67表达，手术时的几何均值分别为1.17% 和3.7% 。无论在乳腺癌特异生存（BCSS）还是无复发生存（RFS）的PEPI评分方面，来曲唑–哌柏西利方案的表现均不劣于化疗（表3）。Luminal A与Luminal B亚型的具体结果见Annals of Oncology在线版补充表S5。两组的临床缓解率和保乳手术率几乎一致（见 Annals of Oncology在线版补充表S4）。在中位随访9.9个月（3–23个月）期间，仅记录到4例侵袭性疾病相关事件，包括1例第二原发肿瘤、2例转移事件（A组1例，入组后17个月出现骨转移；B组1例，入组后5.7个月出现中枢神经系统转移），以及1例在治疗开始前因自杀死亡的患者。需要指出的是，在LETPAL组未达到RCB0–I的48例患者中，仅16例（33.3% ）接受了辅助化疗。在LETPAL组中，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少、白细胞减少、乏力和潮热（见Annals of Oncology在线版补充表S6）。所有患者至少出现1种不良事件，未观察到中性粒细胞感染或发热。其余不良事件多为1级。在LETPAL组出现3–4级不良事件的21例患者中，19例为血液学毒性且未产生临床后果；1例出现与治疗无关的3级高血压，另1例出现短暂性γ-谷氨酰转移酶升高。化疗组不良事件发生率几乎为LETPAL组的两倍。共记录9次3–4级发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性发热事件，占患者的17% 。3级淋巴细胞减少亦较为常见。未发生与治疗相关的死亡。严重不良事件及导致剂量调整或治疗中断的不良事件汇总见表4。共有16例不良事件导致哌柏西利减量，仅2例严重不良事件导致哌柏西利停药。值得注意的是，化疗方案中多西他赛阶段共记录17例严重不良事件，包括12例发热性中性粒细胞减少、2例结肠炎、1例肾盂肾炎、1例双侧肺炎及1例短暂性脑缺血发作。20例患者需要进行化疗剂量下调和/或治疗中断，其中7例停止了多西他赛治疗。四、研究讨论NeoPAL研究是首项在新辅助治疗背景下，将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDKi-ET）与细胞毒性化疗直接进行比较、用于高危Luminal型乳腺癌（LBC）患者的临床试验。该研究亦首次证明，基于PAM50内在分型进行实时患者筛选并用于新辅助治疗研究在实践中具有可行性。在这项探索性、平行、非比较性的II期研究中，来曲唑联合哌柏西利方案在19周治疗后未达到主要终点，即RCB0–I率20% （实际为7.7% ），且仅2例患者获得病理完全缓解（3.8% ）。16–18周的新辅助内分泌治疗疗程目前已广泛接受，并在随机研究中得到验证。值得注意的是，在本研究中，采用相同治疗时程的第三代新辅助细胞毒性化疗——这一方案通常用于不适合直接行保乳手术的LBC患者——同样显示出非常有限的疗效，RCB0–I率仅为15.7% ，达到病理完全缓解的患者不超过3例（5.9% ）。尤为引人关注的是，这种化疗疗效不佳的结果出现在一个高度筛选的人群中，该人群的高危特征由第二代转录组特征标志物界定，进一步凸显了在这一患者群体中探索替代治疗策略的必要性。普遍认为，与其他乳腺癌亚型相比，病理完全缓解在Luminal型乳腺癌中的预后预测价值明显较低，这与该亚型较低的病理缓解率形成对照。ACOSOGZ 1031研究的最新结果亦提示，对内分泌治疗耐药的肿瘤，即便接受化疗，其病理完全缓解率仍然极低；而达到PEPI0反应且未接受化疗的患者，则具有极佳的长期预后。次要终点分析结果显示出一定的积极信号。LETPAL方案可显著降低Ki67水平，其下降幅度至少与化疗相当，并转化为在乳腺癌特异生存和无复发生存方面均较为理想的PEPI评分，提示潜在的长期获益，尽管这一结论尚缺乏前瞻性研究验证。临床次要终点的分析同样令人鼓舞，两组在临床缓解率和保乳手术率方面高度一致。这些结果进一步证实了LETPAL以及其他类似CDKi-ET联合方案在晚期、对芳香化酶抑制剂仍敏感的乳腺癌中的显著疗效，其水平亦处于既往比较新辅助内分泌治疗与化疗的随机研究结果的较高区间。不良事件结果亦符合预期，整体上明显有利于LETPAL方案。我们充分认识到本研究的若干局限性。研究对象以LuminalB型乳腺癌患者为主，LuminalA型患者数量有限，限制了针对不同内在亚型得出特异性结论的可能性。此外，主要终点RCB可能并非评估新辅助内分泌治疗的最合适指标。然而，由于高危LBC的标准治疗方案通常需要化疗，在研究设计中对实验组同样采用RCB作为主要终点具有现实必要性。本项概念验证研究中对主要终点的预期显然偏于乐观，这很可能与内分泌治疗及CDK4/6抑制剂以细胞静止为主的作用机制有关。来曲唑联合哌柏西利的治疗时程亦值得进一步探讨。既往研究显示，延长新辅助内分泌治疗的疗程可改善临床缓解率和保乳率，但尚未证实可提高病理缓解率；同时，本研究需在两组之间控制治疗时程以保证可比性。根据研究方案的既定设计，仍需进一步随访以明确LETPAL联合方案的长期影响。总之，这项以假设生成为目的的研究在主要终点上未获得阳性结果，两组的病理缓解率均较低。然而，研究显示，在高危Luminal型乳腺癌的新辅助治疗中，CDKi-ET联合方案在生物学效应和临床效应方面与化疗相当。我们认为，在这一早期探索性研究中观察到的来曲唑联合哌柏西利良好的获益–风险特征，有望推动CDKi-ET联合方案成为高危Luminal型乳腺癌中替代化疗的潜在治疗选择。五、个人观点NeoPAL研究之所以值得深入玩味，恰恰在于它呈现了一个看似“阴性”的结果，却揭示了Luminal型乳腺癌治疗中几个根本性的矛盾。首先，该研究再次印证了病理完全缓解在激素受体阳性乳腺癌中预测价值的局限性。这类肿瘤即便对治疗敏感，也常表现为肿瘤退缩而非彻底消失，其良好预后更多依赖于长期的细胞周期抑制与内分泌控制，而非短期内的“清零”。因此，用衡量三阴性或HER2阳性乳腺癌的“pCR率”来评价Luminal型乳腺癌的新辅助疗效，可能从一开始就陷入了方法学上的误区。其次，研究凸显了“高危Luminal型”群体的高度异质性。即便经过PAM50筛选，其内在驱动机制、克隆演化与微环境交互仍然复杂多样。CDK4/6抑制剂虽能有效阻断细胞周期，但对其余存活细胞、干细胞样群体及免疫逃逸机制的影响有限，这或许解释了为何联合治疗未能带来更高的病理缓解。然而，研究中观察到的Ki67显著下降、良好的PEPI评分以及相当的保乳手术率，却暗示该策略可能通过“疾病控制”而非“肿瘤歼灭”，为患者带来长期生存获益与生活质量提升。这促使我们思考：在新辅助阶段，治疗的终极目标究竟是什么？是追求病理学上的“完全缓解”，还是实现最佳的肿瘤生物学降期与手术机会，并为后续辅助治疗铺平道路？此外，化疗组同样低迷的RCB0–I率，尖锐地指出当前标准化疗方案对于这部分精准筛选的高危患者，疗效同样不尽如人意。这并非否定化疗的价值，而是强调单纯依靠化疗强度未必能破解Luminal型肿瘤的生物学韧性。未来方向或许不在于简单比较“靶向联合”与“化疗”孰优孰劣，而在于如何整合多组学信息，识别出哪些患者真正需要化疗的细胞毒杀伤，哪些患者可能从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的“慢性管理”中更多获益，甚至探索二者序贯或联合使用的优化模式。NeoPAL研究如同一面镜子，映照出我们在攻克Luminal型乳腺癌征程中的认知边界。它提醒我们，在精准医疗时代，疗效评估体系也需“精准”适配不同亚型的肿瘤生物学。对于生长缓慢但持续存在的激素驱动型肿瘤，或许我们更应关注治疗后的分子残存病灶、循环肿瘤DNA动态及长期复发风险模型，而非仅仅执着于手术标本中是否还有癌细胞存活。这项研究未能改写临床实践，却可能悄然改变我们的研究范式与临床思维，推动我们从“追求最大缓解”转向“构建最优长期控制”，这或许才是其留给后续研究者最深刻的启示

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