PALLAS研究|CDK4/6抑制剂辅助治疗：哌柏西利为何“掉队”？——5年随访的冷思考

小五

来源:觅健 2026-04-15 11:43:40

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关键词：内分泌治疗化疗复发靶向治疗

PALLAS研究 | CDK4/6抑制剂辅助治疗：哌柏西利为何“掉队”？——5年随访的冷思考

原创

李自涛医生

涛涛医道行

2026年1月30日 06:05

青海

在HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌的辅助治疗战场上，CDK4/6抑制剂曾被寄予厚望。然而，并非所有同类药物都能复制成功。PALLAS研究5年随访结果近日正式公布：在标准内分泌治疗基础上加用2年哌柏西利，并未带来无侵袭性疾病生存的显著改善，甚至在年轻和绝经前患者中隐约提示不利趋势。这一结果与阿贝西利、瑞波西利在同类研究中的阳性表现形成鲜明对比。为什么同靶点药物在辅助治疗中命运迥异？是药物本身特性、治疗时长、人群选择，还是复发后治疗的“交叉影响”？本文将带你深入这份阴性结果的背后，探讨乳腺癌辅助治疗精准化之路上的明与暗。参考文献：DOI: 10.1016/j.annonc.2025.10.003推荐阅读：狙击高风险HR阳性乳腺癌早期复发：monarchE研究证实阿贝西利辅助治疗改写生存格局 | monarchE研究解读5年数据震撼发布！阿贝西利为高危乳腺癌筑起“长效防复发屏障” | monarchE研究5年中期分析解读monarchE（2025）研究：阿贝西利改写早期高风险HR+/HER2-阳性乳腺癌生存结局（OS数据）TRADE研究：剂量“爬坡”，阿贝西利辅助治疗的新策略，能否破解“高复发风险”与“高停药率”的困局？破局早期HR阳性乳腺癌复发困境：NATALEE研究证实瑞博西利辅助治疗改写治疗规则 | NATALEE研究解读一、研究背景激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌（BC）约占侵袭性乳腺癌病例的 70% 。多数早期患者首先接受根治性局部治疗，随后进行 5–10 年的辅助内分泌治疗（ET）。尽管如此，仍有部分患者在初始诊断多年后出现疾病复发。在辅助治疗中加入细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂，如阿贝西利或瑞波西利，可能进一步降低复发风险。Ⅲ期 PALLAS 试验旨在评估在Ⅱ–Ⅲ期 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者中，在标准辅助 ET 基础上加用 2 年哌柏西利，是否较单纯 ET 显著改善无侵袭性疾病生存（iDFS）。在预设的第二次中期分析中，主要终点评估显示，在 ET 基础上加用哌柏西利并未显著改善 iDFS；该结果在 4 年的最终分析中得到证实。本文报告计划中的 5 年随访分析结果，呈现更长期的疗效数据，包括 iDFS 和总生存（OS）。二、研究方法PALLAS 是一项国际、多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验，评估在Ⅱ–Ⅲ期 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者中，在辅助内分泌治疗（ET）基础上加用 2 年哌柏西利的疗效。主要终点为依据 STEEP 标准定义的无侵袭性疾病生存（iDFS）。疗效分析在意向治疗（ITT）人群中进行。采用分层 log-rank 检验比较两治疗组的时间-至-事件终点，结果以 Kaplan–Meier 法进行描述，并计算年度生存率及其 95% 置信区间（CI）。风险比（HR）及其双侧 95% CI 通过 Cox 比例风险回归模型估计，分层因素包括年龄（≤50 岁与 >50 岁）及是否接受化疗（是与否）。三、研究结果ITT 人群共纳入 5753 例患者，其中 2883 例随机分配至哌柏西利联合内分泌治疗（ET）组，2870 例分配至单纯 ET 组。患者基线特征见表 1，疗效结局见表 2。中位随访 59.8 个月后，哌柏西利联合 ET 组 5 年无侵袭性疾病生存（iDFS）率为 84.2% （95% 置信区间［CI］82.7% –85.6% ），单纯 ET 组为 82.4% （95% CI 80.8% –83.9% ），风险比（HR）0.88，95% CI 0.77–1.01，log-rank P＝0.0614（图 1）。两组中最常见的 iDFS 事件均为远处复发。在未分层的 Cox 模型中，任何患者亚组均未观察到哌柏西利带来的显著 iDFS 获益，包括淋巴结阴性患者（HR 0.96，95% CI 0.64–1.43）和淋巴结阳性患者（HR 0.87，95% CI 0.75–1.00），以及Ⅱ期（HR 1.01，95% CI 0.81–1.27）和Ⅲ期疾病（HR 0.80，95% CI 0.68–0.94）。5 年总生存（OS）率在哌柏西利联合 ET 组为 92.6% （95% CI 91.5% –93.6% ），在单纯 ET 组为 93.2% （95% CI 92.1% –94.1% ），HR 1.09，95% CI 0.89–1.33，log-rank P＝0.4051。两组死亡的主要原因均为乳腺癌。基于未分层 Cox 模型的亚组分析显示，年龄（P＝0.0384）和绝经状态（P＝0.0380）存在显著交互作用：在 ≤50 岁患者中，哌柏西利联合 ET 可能具有不利影响（HR 1.45，95% CI 1.04–2.04），而 >50 岁患者中未见此现象（HR 0.93，95% CI 0.73–1.19）；在绝经前/围绝经期患者中亦观察到类似的潜在不利影响（HR 1.46，95% CI 1.03–2.07），而绝经后患者为 HR 0.93（95% CI 0.73–1.19）。在其他 5 年疗效终点中，哌柏西利联合 ET 均未显示显著获益，包括侵袭性乳腺癌无事件生存、无局部区域复发生存以及无远处复发生存（DRFS）（表 2）。两组首次转移最常见的部位均为骨。在发生远处复发的患者（n＝632）中，316 例（50.0% ）在转移期启动了 CDK4/6 抑制剂治疗，其中单纯 ET 组比例高于哌柏西利联合 ET 组（65.7% vs 33.0% ）。上述患者中，大多数（82% ）在发生远处转移后 3 个月内开始使用 CDK4/6 抑制剂。在发生远处复发并于转移期接受化疗的 294 例患者（46.5% ）中，哌柏西利联合 ET 组比例高于单纯 ET 组（52.5% vs 41.0% ）。四、研究讨论在 PALLAS 试验的 5 年随访中，与单纯辅助内分泌治疗（ET）相比，在辅助 ET 基础上加用 2 年哌柏西利，仍未在早期 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者中显示无侵袭性疾病生存（iDFS）获益。此外，在 ITT 人群及任何患者亚组中，哌柏西利的加入均未带来总生存（OS）获益。哌柏西利联合 ET 组与单纯 ET 组的乳腺癌相关死亡率相近（分别为 5.5% 和 4.4% ）。哌柏西利联合 ET 组中死亡率的轻度数值升高，可能受到复发后治疗差异的影响，例如单纯 ET 组中 CDK4/6 抑制剂的使用比例更高，而哌柏西利联合 ET 组中化疗使用比例更高。与单纯 ET 组相比，哌柏西利联合 ET 组在内脏部位（包括肺、肝和中枢神经系统）的复发比例更高，这些差异可能反映了更具侵袭性的肿瘤生物学特征。本次 5 年分析中还观察到基于年龄和绝经状态的 OS 差异。由于事件数有限，且目前 PALLAS 试验所收集的临床数据尚不足以解释上述现象，其原因仍不明确。提前停药不太可能是促成因素，因为年龄较大的患者更易提前停药。既往研究表明，早期 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者中，诊断时年龄较小是一个不良预后因素，可能反映更为侵袭性的疾病生物学特征。总体而言，上述观察结果将在正在进行的 PALLAS 后续分析中进一步深入评估，包括更长期的生存随访以捕获更多事件，以及更深入地探讨复发后治疗对 OS 的影响。在辅助治疗领域，哌柏西利还在Ⅲ期 PENELOPE-B 试验中进行了评估。该研究在高风险 HR 阳性乳腺癌患者中，比较了辅助 ET 联合 1 年哌柏西利或安慰剂的疗效，结果显示在 ITT 人群中未改善 iDFS（HR 0.93，95% CI 0.74–1.17，P＝0.525）。在绝经前人群中亦观察到类似结果（哌柏西利 HR 0.95，95% CI 0.69–1.30，P＝0.737）。综合 PALLAS 与 PENELOPE-B 两项研究的结果，并结合各自的研究设计、入组人群特征以及较低的删失率，可见在 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌中，在辅助 ET 基础上加用哌柏西利并不能降低复发风险。除哌柏西利外，CDK4/6 抑制剂阿贝西利和瑞波西利已分别在随机 monarchE 和 NATALEE 试验中证实其在辅助治疗中的获益。在 monarchE 试验中，随访 5 年结果显示，在高风险、淋巴结阳性的早期 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者中，辅助 ET 基础上加用 2 年阿贝西利可持续改善 iDFS 和无远处复发生存（DRFS）。近期 monarchE 的 7 年里程碑分析进一步报告，阿贝西利联合 ET 可显著改善 OS。在 NATALEE 试验中，随访 4 年结果显示，在辅助 ET 基础上加用 3 年瑞波西利可显著改善 iDFS；OS 数据尚不成熟，但结果倾向于瑞波西利（HR 0.827，95% CI 0.636–1.074，P＝0.0766）。基于 monarchE 和 NATALEE 试验结果，阿贝西利和瑞波西利已分别在相应适应证中获得美国食品药品监督管理局批准。除阿贝西利和瑞波西利外，CDK4/6 抑制剂达尔西利亦在辅助治疗中开展研究。在Ⅲ期 DAWNA-A 试验中，淋巴结阳性 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者随机分配接受达尔西利或安慰剂联合辅助 ET。首次中期分析（中位随访 20.3 个月）显示，达尔西利组的中位 iDFS 显著长于安慰剂组（HR 0.56，95% CI 0.43–0.71，单侧 P＜0.0001）。辅助 CDK4/6 抑制剂试验最终是否能够证实 OS 获益，目前仍不明确。如本次 PALLAS 报告所示，单纯 ET 组中相当一部分患者在复发后接受了 CDK4/6 抑制剂治疗。此类不平衡的后续 CDK4/6 抑制剂“交叉使用”模式，可能同样出现在 monarchE 和 NATALEE 试验人群中，反映了当前转移性乳腺癌的标准治疗实践，并可能削弱初始辅助治疗对生存的潜在获益。此外，新兴治疗策略，如 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂、口服选择性雌激素受体降解剂以及抗体–药物偶联物，也可能在复发后被差异化应用，从而进一步影响复发后的结局。因此，在评估辅助 CDK4/6 抑制剂试验的 OS 时，系统地收集、报告并校正疾病进展后的治疗及相关临床因素，对于准确评估复发生存至关重要。目前，对于在辅助 CDK4/6 抑制剂治疗期间或治疗后不久复发患者的肿瘤生物学特征及复发后结局，认识仍较为有限。初步研究提示，此类复发疾病可能具有高风险生物学特征，包括雌激素受体丢失及 TP53 突变比例较高，并且在转移期一线系统治疗中的预后较差。仍需进一步研究，以阐明接近辅助 CDK4/6 抑制剂暴露时发生复发的机制，并优化此类患者的系统治疗策略。PALLAS 数据集的长期随访将持续为当前 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌的临床管理提供重要的结局基准。同时，关于晚期复发、OS 以及 iDFS 后进展管理的数据仍在持续收集中。此外，TRANS-PALLAS 数据库的相关性分析正在进行，将提供宝贵的基因组学资源，以补充本试验的临床结局数据。五、个人观点PALLAS研究5年数据的公布，不仅是对哌柏西利在早期乳腺癌辅助治疗中角色的“终结性判断”，更是一次对CDK4/6抑制剂整体研发逻辑的深刻拷问。同为CDK4/6抑制剂，哌柏西利在辅助阶段的“失败”，与阿贝西利、瑞波西利在不同试验中显示的生存获益形成强烈反差，这提示我们：在肿瘤治疗中，“靶点相同”绝不等于“疗效等同”。药物分子结构、选择性、停药后的反弹效应、治疗持续时间、甚至试验入组时机的细微差异，都可能成为影响长期结局的关键变量。尤其值得注意的是，PALLAS研究中观察到的年龄与绝经状态交互作用——哌柏西利在≤50岁和绝经前人群中呈现潜在不利趋势，这一信号虽因事件数有限而需谨慎解读，却可能触及辅助治疗中最敏感的神经：肿瘤生物学异质性。年轻患者往往伴随更活跃的细胞周期驱动和更复杂的耐药机制，哌柏西利是否在某些亚群中 inadvertently 促进适应性抵抗或改变复发模式，值得从分子层面深入挖掘。此外，单纯ET组在复发后更高比例使用CDK4/6抑制剂，而哌柏西利组更多转向化疗，这种“复发后治疗路径的分流”不仅可能掩盖真实的生存差异，也映射出临床实践中“序贯靶向治疗”的现实困境：前期用药是否剥夺了后续关键治疗的机会窗？从更广阔的视角看，PALLAS的阴性结果与PENELOPE-B试验一起，构成了哌柏西利在辅助治疗中的“双重否定”，这或许说明在早期乳腺癌中，单纯延长细胞周期抑制的时间并不足以改写疾病自然史。相比之下，阿贝西利和瑞波西利的成功，除了药物本身特性外，或许更得益于对高危人群的精准筛选（如monarchE聚焦淋巴结阳性高危特征，NATALEE纳入更广泛分期但延长治疗时长）。辅助治疗的博弈，正从“泛靶向”走向“精细分层”，未来的研究应更注重基于分子分型、循环肿瘤DNA等动态标志物的风险再定义，而非单纯依赖临床分期。此外，PALLAS研究也凸显出辅助试验终点解读的复杂性。在复发后治疗日益高效的今天，无侵袭性疾病生存是否仍是最佳替代终点？总生存是否因后续治疗的“补救效应”而难以显现差异？这些问题呼吁我们在设计辅助试验时，更系统收集并校正复发后治疗信息，同时探索能够反映肿瘤生物学行为而非仅治疗序列的复合终点。总之，PALLAS的结局不是CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的终章，而是提醒我们：在辅助治疗的舞台上，没有“一类药物”的整体胜利，只有“一个药物”在“特定人群”中的精准定位。科学的前进，不仅需要阳性的凯歌，也需要阴性的反思——正是在这样冷峻的数据中，我们得以更清醒地审视肿瘤治疗的底层逻辑，走向真正个体化的治愈之路。

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